[發明專利]一種哌啶并噻吩衍生物及其在制備治療銀屑病的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910375068.0
• 申請日: 2019-05-07
• 公開（公告）號: CN111909167B
• 公開（公告）日: 2021-11-19
• 發明（設計）人: 易正芳;提超文;周文波;陳煌;胡盼;陳益華;劉明耀
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P17/06;A61P19/02;A61P29/00;A61P25/00;A61P9/00
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發明提出了一種哌啶并噻吩衍生物，式(I)所示的化合物WB518或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、代謝產物或前藥。本發明還提出了包含式(I)化合物的藥物組合物。本發明還提出了所述哌啶并噻吩衍生物在制備治療銀屑病的藥物中的應用，在制備用于治療STAT3高表達相關炎癥疾病的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種哌啶并噻吩衍生物及其在制備治療銀屑病的藥物中的應用。

背景技術

銀屑病(Psoriasis)，俗稱牛皮癬，是一種常見的慢性和復雜性免疫介導的炎性皮膚病。全球發病率大概在2％-3％左右，影響約2億1千500萬人口，中國銀屑病患者超過600萬，且發病率逐年上升。銀屑病不僅是一種皮膚病，而是全身的系統性疾病。銀屑病患者心血管疾病、類風濕、癌癥的發病率高于正常人數倍，超過30％的銀屑病患者會發展為銀屑病關節炎，超過60％的銀屑病患有不同程度的抑郁癥。雖然銀屑病一般不危及生命，但是銀屑病對患者生活質量的影響，已超過糖尿病、心肌缺血和慢性阻塞性肺病。市場研究報告表明，2010年全球銀屑病市場價值為42億美元，2014年為74.9億美元，預計2019年達到90.2億美元。

目前，銀屑病致病機制尚不十分明確，且沒有治療方式可以完全治愈，目前治療方式包括常規治療和生物治療，主要用于緩解癥狀和預防疾病的演變，以改善患者的生活質量。常規治療包括局部治療、光療和全身治療；輕度至中度銀屑病通常接受局部治療。主要局部用藥包括皮質類固醇、類維生素A(如他扎羅汀)，鈣調神經磷酸酶抑制劑(如他克莫司)、維生素D類似物(如卡泊三烯或骨化三醇)，以及組合如卡泊三醇加倍他米松二丙酸酯。對于更嚴重的牛皮癬，通常需要光療和全身性口服藥物如甲氨蝶呤，阿曲汀或環孢菌素。常規治療方式(局部和全身治療)由于副作用而使使用受到限制。生物治療的療效優于常規治療，短期副作用小，但是價格昂貴，且長期副作用未知，可能與感染、癌癥的風險有關，因此，很有必要研發抗銀屑病新藥。

已有研究顯示STAT3信號途徑與銀屑病進展密切相關，STAT3是銀屑病的分子靶點。結合銀屑病的最新基礎研究成果，篩選和鑒定靶向STAT3小分子藥物，研發具有我國自主知識產權的銀屑病治療的潛在新藥,并闡明其作用的分子機制，為后續新藥研發奠定基礎，具有重要的理論意義和廣闊的應用前景。

發明內容

本發明公開了一種哌啶并噻吩衍生物WB518，可用于治療銀屑病，其包括式(Ⅰ)所示化合物或式(Ⅰ)所示化合物的藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、代謝產物或前藥；

式(Ⅰ)化合物即WB518是一種小分子化合物，其分子式為C₂₀H₁₆BrN₅O₅S，分子量為518.31，其化合物名稱為：2-(1-甲基-4-吡唑)-甲酰胺基-3-氰基-4-甲氧基酰基-6-(5-溴呋喃-2-羰基)-4,5,6,7-四氫[2,3-c]哌啶并噻吩。

本發明還提出了一種藥物組合物，其包括如上所述的哌啶并噻吩衍生物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、代謝產物或前藥，以及藥學上可接受的載體。

本發明還提出了所述哌啶并噻吩衍生物在制備用于治療STAT3高表達相關炎癥疾病的藥物中的應用。其中，所述STAT3高表達相關炎癥疾病包括銀屑病、銀屑病關節炎、類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化癥和心肌炎等；所述哌啶并噻吩衍生物包括式(Ⅰ)化合物或其水合物或藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的載體。