[發(fā)明專利]一種腦膠質(zhì)瘤示蹤的近紅外量子點(diǎn)探針

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910374313.6
• 申請(qǐng)日: 2019-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN110157406B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魯翠濤;陳斌;趙應(yīng)征;吳其隆;諸葛德力;童夢(mèng)琪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C09K11/02
• 分類號(hào): C09K11/02;C09K11/06;B82Y20/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K49/00
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本發(fā)明提供一種腦膠質(zhì)瘤示蹤的近紅外量子點(diǎn)探針，該探針是以羧基化泊洛沙姆、環(huán)狀甘氨酰?精氨酰?甘氨酰?天冬氨酰?天冬酰胺酰?脯氨酸短肽接支泊洛沙姆為材料，包裹近紅外量子點(diǎn)、半胱氨酸?丙氨酸?谷氨酰胺?賴氨酸四肽，在水溶液中自組裝形成納米膠束，形成與腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的整合素αvβ3特異性結(jié)合的近紅外量子點(diǎn)探針的溶液。該近紅外量子點(diǎn)探針具有粒徑均一、穩(wěn)定性高、腫瘤靶向性好、組織穿透性強(qiáng)的特點(diǎn)，結(jié)合超聲靶向微泡爆破技術(shù)可逆性開放血腦屏障，實(shí)現(xiàn)高效、靶向、特異性的腦膠質(zhì)瘤示蹤。

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明涉及納米探針示蹤領(lǐng)域，特別是一種結(jié)合超聲靶向微泡爆破技術(shù)示蹤腦膠質(zhì)瘤的近紅外探針及其制備方法。

【背景技術(shù)】

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占惡性腦腫瘤的80％，其特點(diǎn)是易轉(zhuǎn)移，邊界不清，復(fù)發(fā)率高，死亡率高，預(yù)后差。患者中位生存率為15-23個(gè)月，5年生存率低于6％。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)切除聯(lián)合放療和輔助替莫唑胺藥物治療。盡管如此，由于腫瘤侵襲性生長(zhǎng)的特點(diǎn)和腫瘤周圍腦組織水腫，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和正常腦組織細(xì)胞之間的界限是模糊的。因此，不完全的手術(shù)切除通常導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞殘留，最終引起腫瘤復(fù)發(fā)，而準(zhǔn)確鑒定原發(fā)性膠質(zhì)瘤邊界是腦膠質(zhì)瘤完全切除的關(guān)鍵。

量子點(diǎn)是山半導(dǎo)體材料或III-V族元素組成的納米粒，其作為一種新型、動(dòng)態(tài)的無(wú)機(jī)納米熒光標(biāo)記探針，具有熒光信號(hào)強(qiáng)、穩(wěn)定性高等優(yōu)勢(shì)，已被應(yīng)用于特定細(xì)胞與組織的標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)生物多色成像。相比于傳統(tǒng)的有機(jī)熒光染料，量子點(diǎn)具備熒光效率高、光化學(xué)穩(wěn)定性高、激發(fā)光譜寬、發(fā)射光譜窄、熒光譜可調(diào)等優(yōu)勢(shì)。不同波長(zhǎng)的量子點(diǎn)具有不同的組織穿透性，近紅外量子點(diǎn)是量子點(diǎn)領(lǐng)域近年來(lái)研究的熱門，由于其發(fā)射波長(zhǎng)處于近紅外波段(800-1200nm)，能夠最大程度地避免生物組織的干擾并具有良好的組織穿透性。

目前，量子點(diǎn)不能直接應(yīng)用于機(jī)體，主要原因在于量子點(diǎn)在血循環(huán)中易聚集，自身不穩(wěn)定且具有一定毒副作用。如果能制備包載量子點(diǎn)的靶向納米制劑，并能穿過(guò)血腦屏障，可望為原發(fā)性膠質(zhì)瘤邊界鑒定提供有力工具，保證腦膠質(zhì)瘤完全切除。但是，目前還未見到相關(guān)技術(shù)的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

針對(duì)目前缺乏可以穿過(guò)血腦屏障為原發(fā)性膠質(zhì)瘤邊界鑒定提供靶向示蹤的技術(shù)瓶頸，本發(fā)明提供了一種結(jié)合超聲靶向微泡爆破技術(shù)示蹤膠質(zhì)瘤的近紅外量子點(diǎn)納米探針(NQDs-c(RGDyk)NP)。

申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中新生血管可高表達(dá)整合素αvβ3，而環(huán)狀精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸(RGD)短肽[c(RGDyk)]，對(duì)整合素αvβ3具有較強(qiáng)的親和性。此外，超聲靶向微泡爆破技術(shù)(UTMD)可以可逆性開放血腦屏障，但是如何將這些技術(shù)有機(jī)結(jié)合是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)。

申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)制備了一種腦膠質(zhì)瘤示蹤的近紅外量子點(diǎn)探針，該近紅外量子點(diǎn)探針是以羧基化泊洛沙姆、環(huán)狀甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸短肽接支泊洛沙姆為材料，包裹近紅外量子點(diǎn)、半胱氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-賴氨酸四肽，在水溶液中自組裝成納米膠束，形成近紅外量子點(diǎn)探針的溶液。

上述的近紅外量子點(diǎn)探針的溶液中各組分濃度為水溶性近紅外量子點(diǎn)64-150nmol/L、半胱氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-賴氨酸四肽5-10g/L、環(huán)狀甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸短肽接支泊洛沙姆10-22g/L、羧基化泊洛沙姆40-88g/L。

上述的近紅外量子點(diǎn)探針的溶液中各組分濃度優(yōu)選為水溶性近紅外量子點(diǎn)70-80nmol/L、半胱氨酸-丙氨酸-谷氨酰胺-賴氨酸四肽8g/L、環(huán)狀甘氨酰-精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-天冬酰胺酰-脯氨酸短肽接支泊洛沙姆15g/L、羧基化泊洛沙姆60-70g/L。

上述的水溶性近紅外量子點(diǎn)為發(fā)射波長(zhǎng)800nm的近紅外量子點(diǎn)。