[發(fā)明專利]一種抑制活化巨噬細胞增殖的聚合物/銀活性鍵合物及其制備和應用

有效

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• 申請日: 2019-05-07
• 公開（公告）號: CN110613734B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設計）人: 周文虎;徐有偉;楊宜華;丁勁松
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K33/38
• 分類號: A61K33/38;A61K47/54;A61K47/69;A61P19/02;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所(普通合伙) 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本發(fā)明公開一種聚合物/銀活性鍵合物的制備工藝及其應用。聚合物/銀活性鍵合物由納米單質銀及經靶頭修飾的親水性聚合物組成，穩(wěn)定性優(yōu)良，抑制活化巨噬細胞增殖，體內外抗類風濕性關節(jié)炎效果良好。

技術領域

本發(fā)明涉及納米生物技術領域，尤其涉及納米銀在治療類風濕性關節(jié)炎的應用。

背景技術

類風濕性關節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，主要累及全身小關節(jié)，如腕關節(jié)、指關節(jié)、踝關節(jié)等，使關節(jié)腫脹疼痛、功能障礙；其病理特征以滑膜組織增生，炎性細胞和炎性細胞因子浸潤為主。類風濕性關節(jié)炎的發(fā)病機制尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境等因素相關。

在類風濕性關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中，炎性細胞浸潤，巨噬細胞和血管內皮細胞被活化。活化巨噬細胞表面高表達一些受體，如葉酸受體(FR)、選擇素E、CD44分子。炎性細胞產生大量的促炎性細胞因子，如白細胞介素1β(IL-1β)、白細胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)，加劇炎癥。

目前，藥物治療仍是類風濕性關節(jié)炎的首先方式，其主要包括：改善病情藥、非甾體抗炎藥、糖皮質激素、生物制劑等。然而，藥物的毒副作用，影響類風濕性關節(jié)炎的治療效果。

納米銀是一種金屬納米粒，但目前主要用在抗菌作用，例如用于創(chuàng)傷愈合及婦科炎癥疾病，沒有公開應用于抑制活化巨噬細胞增殖特別是類風濕性關節(jié)炎的報道。

發(fā)明內容

本發(fā)明第一目的在于，提供一種抑制活化巨噬細胞增殖的聚合物/銀活性鍵合物，旨在提供一種可有效抑制活化巨噬細胞增殖，降低炎性細胞和炎性細胞因子浸潤的活性成分。

本發(fā)明第二目的在于，提供一種所述的活性鍵合物的制備方法。

本發(fā)明第三目的在于，提供一種活性鍵合物在制備治療類風濕性關節(jié)炎及相關疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明提供了一種抑制活化巨噬細胞增殖的聚合物/銀活性鍵合物，包括納米單質銀以及修飾有葉酸和/或唾液酸的親水性聚合物。

本發(fā)明創(chuàng)新地發(fā)現(xiàn)納米單質銀能夠抑制活化巨噬細胞增殖的增殖，且有效誘導活化巨噬細胞凋亡。不僅如此，本發(fā)明進一步發(fā)現(xiàn)，納米單質銀和修飾有葉酸和/或唾液酸的親水性聚合物中，可以產生正協(xié)同效果，不僅可以實現(xiàn)活化巨噬細胞的靶向施藥、顯著提升藥效，還能夠降低生物毒副作用。研究還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的活性鍵合物可靶向富集于關節(jié)炎癥部位，緩解腫脹，減輕炎癥，且無明顯毒副作用，特別適合于類風濕性關節(jié)炎及相關疾病的治療。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，將葉酸和/或唾液酸修飾至親水性聚合物上是實現(xiàn)其和納米單質銀之間優(yōu)異正協(xié)同的關鍵。

作為優(yōu)選，所述的聚合物/銀活性鍵合物，具有核-殼結構，所述的核為納米單質銀，所述的殼為修飾有葉酸和/或唾液酸的親水性聚合物。

進一步優(yōu)選，所述的聚合物/銀活性鍵合物，通過修飾有葉酸和/或唾液酸的親水性聚合物中的巰基與納米銀單質之間的Ag-S鍵鍵合，形成核殼納米結構。

作為優(yōu)選，所述的聚合物/銀活性鍵合物的粒徑為31-35nm。

作為優(yōu)選，所述的葉酸和/或唾液酸通過酰胺鍵修飾在親水性聚合物鏈上。

作為優(yōu)選，所述的納米單質銀的平均粒徑為19-22nm。研究發(fā)現(xiàn)，所述的粒徑的納米單質銀和所述的修飾有葉酸和/或唾液酸的親水性聚合物的協(xié)同效果更優(yōu)，能夠進一步提升靶向性，降低副作用。

作為優(yōu)選，所述的親水性聚合物為聚乙二醇(PEG)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)、聚乙烯醇(PVA)、合成多肽、聚N-(2’-羥基)丙基甲基丙烯酰胺(PHPMA)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)-N-甘氨酰甘氨酸基甲基丙烯酰胺(MAGG)共聚物、聚甲基丙烯酸-2-羥乙酯(PHEMA)、2-苯氧乙基丙烯酸酯(PHEA)等其他親水性高分子聚合物。