[發(fā)明專利]一種并環(huán)吡啶酮化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910367081.1
• 申請日: 2019-05-05
• 公開（公告）號: CN109956956A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 周自洪;孫國棟;曾麗華;韓小東;王仲清;袁希;許勇波;曾潔濱;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東東陽光藥業(yè)有限公司;乳源縣永星技術(shù)服務(wù)有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供了一種并環(huán)吡啶酮化合物的制備方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。本發(fā)明的方法通過將嗎啉環(huán)化合物與活化試劑進(jìn)行反應(yīng)后，得到帶離去基團(tuán)的嗎啉環(huán)化合物；然后加入吡啶酮化合物，在一定條件反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，得到三嗪類化合物；再加入還原劑，在不同的條件下反應(yīng)，分別得到消旋體的并環(huán)吡啶酮化合物或手性的并環(huán)吡啶酮化合物。本發(fā)明的方法具有產(chǎn)物純度高，收率高，成本低，操作簡單等特點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及并環(huán)吡啶酮化合物的制備方法。

背景技術(shù)

Xofluza(Baloxavir Marvoxil，曾用名S-033188)是一款創(chuàng)新的Cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，也是世上少數(shù)可以抑制流感病毒增殖的新藥，由日本鹽野義制藥株式會社開發(fā)，得到了加速批準(zhǔn)，在日本上市。Xofluza能針對流感病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制它從宿主細(xì)胞中獲得宿主mRNA 5‘端的CAP結(jié)構(gòu)，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉(zhuǎn)錄。由于宿主細(xì)胞內(nèi)不存在有類似機(jī)制的蛋白酶，這一藥物理論上不會對宿主細(xì)胞產(chǎn)生影響。2015年，Baloxavir marvoxil被日本認(rèn)定為預(yù)防甲、乙流感的先驅(qū)(Sakigake)藥物。

Baloxavir Marvoxil最早見諸于PCT專利WO2016175224中，結(jié)構(gòu)式如下：

WO2017221869公開了制備方法，具體如下：

現(xiàn)有技術(shù)公開的方法存在如下缺陷：

1.操作步驟長；

2.后處理操作較繁瑣。

3.合成化合物9需要進(jìn)行手性拆分，損失大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個目的在于提出了一種Xofluza(Baloxavir Marvoxil)的中間體并環(huán)吡啶酮化合物的制備方法，該方法獲得的產(chǎn)物純度高，收率高，成本低，操作簡單，條件溫和。

根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提出了一種制備用于Xofluza(BaloxavirMarvoxil)生產(chǎn)的中間體并環(huán)吡啶酮化合物消旋體的方法。

一種制備式Ⅴ所示并環(huán)吡啶酮化合物消旋體的方法，包括以下步驟：

步驟(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加入有機(jī)溶劑，過濾，任選經(jīng)過純化，得到式Ⅳ所示化合物

和

步驟(3)：式Ⅳ所示化合物與有機(jī)溶劑冷卻至低溫，加入還原劑，再升溫至一定溫度攪拌，反應(yīng)完畢，降至室溫，加入水，除去溶劑，任選用C₁-C₈(1個-8個碳)醇類溶劑純化，得到式Ⅴ所示化合物

在一些實施方式中，一種制備式Ⅴ所示并環(huán)吡啶酮化合物消旋體的方法，包括以下步驟：

步驟(1)：將式I所示化合物與有機(jī)溶劑在一定的溫度下混合，再加入活化試劑，在0℃-100℃攪拌反應(yīng)完畢，經(jīng)過后處理如蒸干溶劑，得到式Ⅱ所示化合物

步驟(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物，丙基磷酸酐(可以加入50％乙酸乙酯溶液，也可以不加)，在0℃～100℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加入有機(jī)溶劑，過濾，任選經(jīng)過純化，得到式Ⅳ所示化合物

和