[發明專利]一種并環吡啶酮化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910367081.1
• 申請日: 2019-05-05
• 公開（公告）號: CN109956956A
• 公開（公告）日: 2019-07-02
• 發明（設計）人: 周自洪;孫國棟;曾麗華;韓小東;王仲清;袁希;許勇波;曾潔濱;羅忠華;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司;乳源縣永星技術服務有限公司
• 主分類號: C07D498/14
• 分類號: C07D498/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種制備式Ⅴ所示并環吡啶酮化合物消旋體或式Ⅵ所示手性并環吡啶酮化合物的方法，其特征在于，包括：

步驟(2)：式Ⅱ、式Ⅲ所示化合物和丙基磷酸酐，在0℃～100℃反應，反應完畢，加入有機溶劑，過濾，經過純化，得到式Ⅳ所示化合物

還包括：

步驟(3)：式Ⅳ所示化合物與有機溶劑冷卻至-20℃～20℃，加入還原劑，再升溫至-5℃～80℃攪拌，反應完畢，降至室溫，加入水，除去溶劑，用C₁-C₈醇類溶劑純化，得到式Ⅴ所示化合物

或

步驟(4)：式Ⅳ所示化合物、堿、有機溶劑和催化劑混合，在氫氣氛圍下，在0℃-100℃反應完畢，經過純化，得到式Ⅵ所示化合物

其中，LG是Cl，Br，甲氧基或乙氧基；R₁和R₂獨立地為甲基、乙基、芐基或烯丙基；

步驟(3)中的還原劑為硼氫化鉀、硼氫化鈉，四氫鋁鋰，或其組合；

步驟(4)中催化劑為下式Ir-(S)-DTB-SpiroPAP-3-Me，Ir-(R)-DTB-SpiroPAP-3-Me，Ir-(S)-DTB-SpiroPAP-^tBu，Ir-(R)-DTB-SpiroPAP-^tBu，Ir-(S)-DTB-SpiroPAP，或Ir-(R)-DTB-SpiroPAP所示結構式的金屬催化劑：

步驟(4)中堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉和甲醇鈉中的至少一種，或者步驟(4)中堿為DBU、三乙胺和DIPEA中的至少一種；

步驟(2)中有機溶劑為丙酮或C₁-C₈醇類溶劑，或其組合；步驟(3)或步驟(4)中有機溶劑為丙酮、C₁-C₈醇類溶劑、四氫呋喃、甲苯、二氧六環，或其組合；

所述C₁-C₈醇類溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，或其組合。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(2)中經過純化得到式Ⅳ所示化合物，所述純化包括過濾后濾液蒸干后加入水攪拌，再過濾后使用丙酮、乙腈或C₁-C₈醇類溶劑或其組合溶劑打漿，過濾，得到式Ⅳ所示化合物。

3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟(4)中經過純化，所述純化包括反應完畢后，除去溶劑，然后加入水，過濾，得到式Ⅵ所示化合物。

4.如權利要求1所述的方法，其特征在于：所述的步驟(2)中有機溶劑為丙酮、C₁-C₈醇類溶劑，或其組合；步驟(3)中有機溶劑為C₁-C₈的醇、四氫呋喃、甲苯，或其組合；步驟(4)中有機溶劑選自C₁-C₈的醇。

5.如權利要求1-4任一所述的方法，其特征在于還包括步驟(1)：式I所示化合物與有機溶劑在-20℃～100℃混合，再加入活化試劑，在0℃-100℃攪拌反應完畢，經過后處理，得到式Ⅱ所示化合物

其中，步驟(1)中活化試劑為三氟甲磺酸甲酯、硫酸二乙酯、三氯氧磷、三溴氧磷，或其組合；步驟(1)中有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯、DMF、DMSO，或其組合。

6.如權利要求5所述的方法，其特征在于所述的步驟(1)中所述后處理包括用碳酸鈉和水淬滅反應，過濾，濾液用二氯甲烷萃取，然后蒸干溶劑，得到式Ⅱ所示化合物。

7.化合物，結構式如式Ⅳ所示：

其中，R₁為甲基、乙基、芐基或烯丙基。