[發明專利]茶氨酰四氫咪唑并吡啶-6-甲酰甘氨酸和丙氨酸的制備,活性和應用

有效

• 申請號: 201910364847.0
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN111848606B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發明（設計）人: 趙明;彭師奇;馮琦琦;易紅浪
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P7/02
• 代理公司: 北京思元知識產權代理事務所(普通合伙) 11598
• 代理人: 余光軍

本發明公開了下式的(6S)?5?茶氨酰?4,5,6,7?四氫?3H?咪唑[4,5?c]并吡啶?6?甲酰AA(AA為甘氨酸殘基和L?丙氨酸殘基)，公開了它們的制備方法，公開了它們的抗血栓活性，公開了它們的溶血栓活性以及公開了它們對缺血性中風24小時的治療作用，因而本發明公開了它們在制備抗血栓藥物，溶血栓藥物以及治療缺血性中風24小時藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰-AA，涉及它們的制 備方法，涉及它們的抗血栓活性，涉及它們的溶血栓活性以及涉及它們對缺血性中風24小時 患者的治療作用，因而本發明涉及它們在制備抗血栓藥物，溶血栓藥物以及治療缺血性中風 24小時藥物中的應用。本發明屬于生物醫藥領域。

技術背景

缺血性中風是常見的危害嚴重的腦血管疾病。缺血性中風以發病率高、致殘率高、復發率 高和死亡率高為特點，是人類最嚴重的致死性疾病之一。目前，rtPA是臨床公認的治療缺血 性中風的唯一有效藥物。然而，rtPA治療缺血性中風存在兩個難以逾越的難題。第一個難題 是rtPA對中風超過4h的患者沒有療效。第二個難題是連續使用rtPA可引起腦、胸腔及腹腔 出血。發明對中風超過4h尤其對中風24h患者有效又無出血副作用的藥物是腦血管藥物研 究的熱點與前沿。

發明人曾經公開下式Ⅰ的菠菜素衍生物在10nmol/kg口服劑量下具有抗血栓活性(彭師奇, 趙明，史薇薇.氨基酸修飾的菠菜素衍生物及其制備方法和應用,CN 102807600A[P]. 2011.)?？墒牵谶@個口服劑量下它們既不顯示溶栓活性也不顯示治療缺血性中風作用。

發明人曾經公開下式Ⅱ的菠菜素衍生物在1nmol/kg劑量下靜脈給藥能降低缺血性腦卒中 大鼠腦梗死體積的作用(彭師奇,趙明，王玉記，吳建輝，曹燁.環組氨酰-KAK,其合成,血 栓相關活性及應用,CN 106317186 A[P].2017.)?？墒?，在這個靜脈注射劑量下它對缺血性中 風4h以上的大鼠沒有療效。

在進一步的結構修飾中，發明人發現在上式Ⅰ的菠菜素衍生物的氨基上引入茶氨酰基，用 甘氨酸殘基和L-丙氨酸殘基替代AA得到的化合物不僅對中風24h的大鼠仍然有效，而且無 出血副作用。按照這個發現，發明人提出了本發明。

發明內容

本發明的第一個內容是提供下式的(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6- 甲酰-AA(AA為甘氨酸殘基和L-丙氨酸殘基)。

本發明的第二個內容是提供(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰 -AA(AA為甘氨酸和L-丙氨酸殘基)的合成方法，該方法包括：

(1)制備(6S)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-羧酸；

(2)制備(6S)-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酸甲酯；

(3)制備(6S)-5-叔丁氧羰茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酸甲酯；

(4)制備(6S)-5-叔丁氧羰茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-羧酸；

(5)制備(6S)-5-叔丁氧羰茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰-AA芐酯(AA為甘 氨酸殘基、L-丙氨酸殘基)；

(6)制備(6S)-5-茶氨酰-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑[4,5-c]并吡啶-6-甲酰-AA芐酯(AA為甘氨酸、L- 丙氨酸殘基)；