[發明專利]一種C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法

在審

• 申請號: 201910364517.1
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN110156776A
• 公開（公告）日: 2019-08-23
• 發明（設計）人: 楊譽竹;方友來;柳小蘭;何李生
• 申請（專利權）人: 貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室（貴州醫科大學天然產物化學重點實驗室）
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 貴陽春秋知識產權代理事務所(普通合伙) 52109
• 代理人: 楊云

本發明公開了一種C?3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法，包括：金屬添加劑、單質碘、吡啶類衍生物、芳乙酮、缺電子烯烴以及堿加入到有機溶劑中，加熱至80～100℃進行反應，反應結束后，純化處理得到所述的C?3芳甲酰基吲嗪類化合物。本發明提供的用于C?3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法易于操作，純化處理簡便，底物可設計性強，實用性較強，相對于現有技術中的合成方法避免了部分有毒試劑的使用，降低了實現此化合物合成路線的局限性。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法。

背景技術

吲嗪化合物作為一種重要的含氮雜環，廣泛存在于天然產物和具有生物活性分子結構中(Nat.Prod.Rep.2002,19,742)。含有C-3芳甲酰基吲嗪結構的化合物具有抗驚厥和抗炎(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2006,339,133)、抗菌和抗真菌(Molecules 2008,13,1066)以及抑制b-FGF表達腫瘤細胞株(HUVEC)增殖(Preparation of 1,2,3-substitutedindolizines as selective b-FGF antagonists and angiogenesis inhibitors fortreatment of cancer and cardiovascular diseases:Fr.,2859997A1[P].2005-03-25)等生理活性。

目前文獻報道的一步合成C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的方法主要是通過溴代苯乙酮、吡啶和缺電子烯烴在重鉻酸鉀(RSCAdv.,2015,5,41255)或一水醋酸銅和醋酸鈉(RSCAdv.,2012,2,8637)在加熱條件下反應得到。該合成方法具有一定的局限性，如需要用到有毒的亞當量的重金屬鉻鹽或3倍當量的重金屬銅鹽，不能以較為簡單的苯乙酮作為起始原料等。

發明內容

本發明提供了一種C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法，該制備方法步驟簡單，原料容易得到，便于操作，實驗安全性高。具體的實驗方案如下：

一種C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的制備方法，該化合物的制備步驟包括：首先將金屬添加劑、單質碘、吡啶類衍生物、芳乙酮、缺電子烯烴和堿加入到裝有有機溶劑的反應器中，加熱至溫度為80～100℃進行反應，反應12-20小時后，純化處理得到C-3芳甲酰基吲嗪類化合物；

其中所述的缺電子烯烴的結構式(II)為：

所述的吡啶類衍生物的結構式(III)為：

所述的芳乙酮的結構式(IV)為：

合成的C-3芳甲酰基吲嗪類化合物的結構式(I)為：

所述的式(I)～式(IV)中：R¹代表的基團為：為氫、甲酯基、乙酯基、苯基其中的任意一種；R²代表的基團為：甲酯基、乙酯基、氰基、苯甲酰基其中的任意一種；R³代表的基團為：氫、甲基、甲氧基、苯基其中的任意一種；R⁴代表的基團為：苯基、4-碘苯基、萘基、呋喃基、噻吩基其中的任意一種；所述的金屬添加劑為一價銅；所述的有機溶劑為N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺。

其中反應物的添加量，以摩爾量計，比值為：缺電子烯烴:吡啶類衍生物:芳乙酮:一價銅:單質碘:堿＝1:2～4:2～4:0.1～0.4:3～5:7～9。

所述的一價銅為氯化亞銅或碘化亞銅；所述的堿為碳酸鈉或碳酸鉀。