[發明專利]一種右美托咪定及其鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201910363028.4
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN109912508B
• 公開（公告）日: 2022-08-12
• 發明（設計）人: 池王胄;沙飛
• 申請（專利權）人: 上海天慈國際藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/58
• 分類號: C07D233/58;B01J31/22
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬莉華;徐迅

發明提供了一種右美托咪定及其鹽酸鹽的制備方法。具體的，本發明使用碳碳加氫還原催化劑和(R,S)?Duanphos的組合物作為催化劑對雙鍵進行手性催化還原，直接得到了對映體過量百分數達99.9％的右美托咪定，本發明的制備方法合成路線短，產品無需手性拆分，產率高。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種右美托咪定及其鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

右美托咪定鹽酸鹽是由奧立安(Orion)和赫升瑞(Hospira)聯合研發，于1998 年12月17日獲得美國食品藥品監督管理局批準上市。右美托咪定鹽酸鹽為有效的α2-腎上腺素受體激動劑，對α2-腎上腺素受體的親和力比可樂定高8倍，適用于行全身麻醉的手術患者氣管插管和機械通氣時的鎮靜。

美托咪定，其化學名為5-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，右美托咪定為其藥效成分，結構如下所示：

文獻Synthetic Communications；vol.26；nb.8；(1996)；p.1585-1593、專利EP1918282(2008)報道的右美托咪定鹽酸鹽的合成方法，二方法類似：

該方法步驟長，需要拆分兩遍，拆分收率21％，總收率僅為6.9％。

CN201610627337公開了下述合成路線：

該方法采用將美托咪定形成酒石酸鹽的方法進行手性拆分得到右旋美托咪定，包括成鹽和拆分步驟，耗時長，收率低，且拆分導致左旋產物的浪費，提高了成本，不利于生產。

因此，需要開發一種合成路線短，無需手性拆分、產率高的右美托咪定制備方法。

發明內容

本發明提供了一種合成路線短，無需手性拆分、產率高的右美托咪定制備方法。

本發明第一方面，提供了一種式I化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

(5)在第五溶劑中，在催化劑和氫源存在下，式VIII化合物發生加氫還原反應，得到式I化合物，

其中，所述催化劑包括碳碳加氫還原催化劑和(R,S)-Duanphos。

在另一優選例中，所述碳碳加氫還原催化劑和(R,S)-Duanphos的總重量占所述催化劑總重量的50-100％，較佳地，80-100％，更佳地，90-100％。

在另一優選例中，所述碳碳加氫還原催化劑選自：Rh(COD)₂BF₄、鈀炭、氫氧化鈉鈀炭、鉑碳，醋酸鈀，或其組合，較佳地，Rh(COD)₂BF₄。

在另一優選例中，所述氫源為氫氣、肼、異丙醇，或其組合,較佳地，氫氣。

在另一優選例中，所述氫源于式VIII化合物的摩爾比為1:1-20；較佳地， 1:1-10；更佳地，1:1-5。

在另一優選例中，所述第一溶劑選自：N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷，或其組合，較佳的，甲苯。

在另一優選例中，所述氫源為氫氣，且所述氫氣的壓力為15-300Psi，較佳地，50-200Psi，更佳地，80～150Psi。

在另一優選例中，所述加氫還原具有一個或多個下述特征：

所述反應的溫度為0～70℃，較佳地，10-50℃，更佳地，20～30℃；