[發明專利]一種依達拉奉的制備方法

有效

• 申請號: 201910362831.6
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN111848517B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 裘鵬程;陳一波;李承明;張福利
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;何敏清

本發明公開了一種依達拉奉的制備方法。所述制備方法包括下列步驟：在有溶劑或無溶劑條件下，將苯肼與乙酰乙酸乙酯在連續流反應器中進行環合反應，所述連續流反應器中苯肼與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為(0.8～1.2)：1；所述環合反應在有質子酸或無質子酸存在下進行。本發明制備方法可實現連續、高效、安全、節能和精確控制的現代工業化生產。工藝條件溫和、反應快速、安全可靠、操作簡便、運行成本較低、大大減少了副產物的產生，反應幾乎定量完成、反應所得產品純度高，消除了間歇式反應釜操作中批次間收率和產品質量的波動，適合現代工業化生產的需要。

技術領域

本發明涉及一種依達拉奉的制備方法。

背景技術

依達拉奉(Edaravone)，化學名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，其結構式如式(I)所示：

依達拉奉是由日本三菱制藥公司開發研制的一種腦保護劑，即自由基清除劑。臨床主要用于改善急性腦梗死所致的神經癥狀、日常生活活動能力和功能障礙。

依達拉奉的作用機理研究表明，其可清除自由基，抑制脂質過氧化，從而抑制腦細胞、血管內皮細胞、神經細胞的氧化損傷。臨床前研究顯示，依達拉奉的使用可阻止腦水腫和腦梗塞的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀，抑制遲發性神經元死亡。腦梗塞急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少，使腦中N-乙酰門冬氨酸(NAA)含量較使用甘油的對照組明顯升高。N-乙酰門冬氨酸(NAA)是特異性的存活神經細胞的標志，腦梗塞發病初期其含量急劇減少。

目前依達拉奉的合成主要有苯肼和乙酰乙酸乙酯反應、苯肼和丁酮酰胺反應2種方法：

方法一：

方法二：

其中，乙酰乙酸乙酯和苯肼的反應活性更高，且乙酰乙酸乙酯相對于丁酮酰胺更價廉易得，所以方法一是文獻報道較多的反應路線。具體的在US4857542、US200527120、WO200671730、WO200616707、EP1553087、EP1582517、Tetrahedron?65(46),9592-9697,2009、Journal?Organic?Chemistry?73(22),9075-9083,2008、BioorganicMedicinalChemistry?Letters?18(14),4022-4026,2008等文獻中有報道。

目前的文獻報道，此反應在反應瓶或反應釜中，以間歇式進行反應。反應條件多在甲醇、乙醇或水等質子溶劑中進行，或是直接以醋酸等質子酸作為溶劑來進行反應，反應經加熱后需要數小時不等才能進行完畢，后續還需進行出料等后處理操作。過高的反應溫度和過長的反應時間，不利于生產安全，易產生較多的雜質，批次間的收率及產品質量易有較大波動，影響到了最終產品質量的連續穩定，不利于藥品質量的控制。生產過程在反應釜中多批次間歇式完成，操作步驟繁瑣，不僅不利于工業化大生產的操作，且生產的產能受反應容器大小的限制較大。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于，為了克服現有依達拉奉的產業化制備方法中間歇式反應，產能受限于反應容器的大小，操作工藝繁瑣；反應中需要長時間在較高溫度下進行，易產生較多雜質，批次間收率及產品質量易有波動，影響到了最終產品質量的連續穩定，總體上不利于現代工業化生產。本發明提供了一種依達拉奉的制備方法。本發明的制備方法可實現連續、高效、安全、節能和精確控制的現代工業化生產。工藝條件溫和、反應快速、安全可靠、操作簡便、運行成本較低、大大減少了副產物的產生，反應幾乎定量完成、反應所得產品純度高(99.0％)，消除了間歇式反應釜操作中批次間收率和產品質量的波動，適合現代工業化生產的需要。