[發明專利]一種依達拉奉的制備方法

有效

• 申請號: 201910362831.6
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN111848517B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 裘鵬程;陳一波;李承明;張福利
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;何敏清

1.一種依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括下列步驟：在無溶劑條件下，將苯肼與乙酰乙酸乙酯在連續流反應器中進行環合反應，所述連續流反應器中苯肼與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為(0.8～1.2)：1；所述連續流反應器中物料的停留時間為2～5min；所述環合反應在有質子酸或無質子酸存在下進行；

所述環合反應的溫度為140℃～160℃；

所述連續流反應器為微反應器或管道反應器；

2.如權利要求1所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述連續流反應器中苯肼與乙酰乙酸乙酯的摩爾比為(0.9～1.1)：1。

3.如權利要求1所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述環合反應在質子酸存在下進行；所述質子酸為有機質子酸和/或無機質子酸。

4.如權利要求3所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述有機質子酸為甲酸、醋酸、三氟醋酸、三氯醋酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、草酸、丁二酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸和水楊酸中的一種或多種；

和/或，所述無機質子酸為氯化氫、硫酸、磷酸、溴化氫、硝酸、高氯酸、碘化氫、高溴酸、氯酸、溴酸、偏磷酸和高錳酸中的一種或多種。

5.如權利要求3所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述質子酸為氯化氫、硫酸和醋酸中的一種或多種。

6.如權利要求3～5任一項所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述質子酸和苯肼的摩爾比為(0.01～0.2)：1。

7.如權利要求6所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述質子酸和苯肼的摩爾比為(0.05～0.1)：1。

8.如權利要求1所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，當所述環合反應不含質子酸時，苯肼與乙酰乙酸乙酯分別通過傳輸設備泵入所述連續流反應器中混合并反應，或者先在混合器中混合后再通過傳輸設備泵入所述連續流反應器中反應；

和/或，當所述環合反應含質子酸時，苯肼、乙酰乙酸乙酯和質子酸三個物料分別通過傳輸設備泵入所述連續流反應器中混合并反應；或者其中任意兩種物料先混合，再與另一物料分別通過傳輸設備泵入所述連續流反應器中混合并反應；或者苯肼、乙酰乙酸乙酯和質子酸三個物料先在混合器中混合后再通過傳輸設備泵入所述連續流反應器中反應。

9.如權利要求1所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述環合反應結束后還包括后處理，所述后處理包括以下步驟：將所述連續流反應器的流出物與水或有機溶劑混合，攪拌，過濾，烘干即可得到依達拉奉的精制品。

10.如權利要求9所述的依達拉奉的制備方法，其特征在于，所述后處理中，依達拉奉固體樣品烘干的溫度為30℃～110℃；

和/或，所述后處理中，所述有機溶劑為酯類溶劑、烷烴類溶劑、鹵代烷烴類溶劑、芳香烴類溶劑、醚類溶劑和酮類溶劑中的一種或多種；

所述酯類溶劑為甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸叔丁酯和乙酸異丙酯中的一種或多種；

所述烷烴類溶劑為正己烷、環己烷、戊烷、二甲基戊烷和正庚烷中的一種或多種；

所述鹵代烷烴類溶劑為二氯甲烷；

所述芳香烴類溶劑為甲苯、乙基苯和二甲苯中的一種或多種；

所述醚類溶劑為乙醚、甲基叔丁基醚和石油醚中的一種或多種；

所述酮類溶劑為丙酮、丁酮和甲基異丁酮中的一種或多種。