[發明專利]具有速釋和緩釋效果的多肽微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201910362408.6
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN109939220B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 曹青日;陳利清
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: A61K38/09
• 分類號: A61K38/09;A61K9/50;A61K47/26;A61K47/34;A61P15/00
• 代理公司: 蘇州市中南偉業知識產權代理事務所(普通合伙) 32257
• 代理人: 李艾

本發明涉及一種具有速釋和緩釋效果的多肽微球的制備方法，包括以下步驟：將水溶性多肽與表面活性劑共凍干，得到粉末狀共凍干物，然后將所述共凍干物分散于有機溶劑中，得到油相溶液，所述有機溶劑中溶有含有疏水鏈段的高分子聚合物；將所述油相溶液與高分子聚合物的不良溶劑混勻，形成包裹了高分子聚合物的多肽微球，然后將混合物加入固化劑中，使多肽微球固化完全，得到所述具有速釋和緩釋效果的多肽微球。本發明采用相分離法進行多肽微球的制備，避免極性溶劑的使用，有效提高安全性，所制備的微球同時兼備速釋與緩釋效果。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，尤其涉及一種具有速釋和緩釋效果的多肽微球及其制備方法。

背景技術

多肽蛋白類藥物通常因其穩定性及半衰期等原因，需要長期頻繁注射給藥，造成患者順應性差。近年來緩控釋制劑發展迅速，多肽蛋白類藥物的緩控釋長效注射制劑的開發也取得了一定的進展，主要有埋植劑和微球注射制劑兩大類。

將蛋白多肽類藥物制備成為微球可以達到掩味，提高蛋白多肽類藥物的穩定性，制劑靶向性的作用，可延長藥物作用時間，進而提高療效。微球制備方法通常有乳化溶劑揮發法、相分離法、熱熔擠出法和噴霧干燥法。

熱熔擠出法由于對溫度有較高的要求，較少用于蛋白多肽這類不穩定的藥物的微球制備，此外，噴霧干燥法由于其收率低、損失較大的原因并不適用于價值較高的蛋白多肽類藥物。復乳化溶劑揮發法是蛋白多肽類藥物微球制備的常用方法，然而，載藥量與包封率較低及突釋較高的問題是該法最常見的問題，如中國發明專利CN104010629中醋酸曲普瑞林微球突釋作用過大，會帶來很多副作用。相分離法的應用可以有效提高載藥量與包封率，但是通常水溶性蛋白多肽類藥物的分散情況會顯著影響所得微球的載藥量、包封率以及釋放情況。

中國發明專利CN201811434326公布了一種多肽微球及其制備方法，以相分離法制備多肽微球，但該工藝中采用極性溶劑如冰乙酸和二甲亞砜來溶解蛋白多肽類藥物。根據2015版中國藥典說明，冰乙酸(醋酸)和二甲亞砜均為第三類溶劑，均需要通過殘留溶劑的檢測來證明其安全性，存在較大的安全問題。另外，該專利所示釋放圖初期釋放過低，注射后起效緩慢。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種具有速釋和緩釋效果的多肽微球及其制備方法，本發明采用相分離法進行多肽微球的制備，避免極性溶劑的使用，有效提高安全性，所制備的微球同時兼備速釋與緩釋效果。

為了實現上述目的，本發明提供了如下的技術方案：

本發明的第一個目的是提供一種具有速釋和緩釋效果的多肽微球的制備方法，包括以下步驟：

(1)將水溶性多肽與表面活性劑共凍干，得到粉末狀共凍干物，然后將所述共凍干物分散于有機溶劑中，得到油相溶液，所述有機溶劑中溶有含有疏水鏈段的高分子聚合物；

(2)將所述油相溶液與高分子聚合物的不良溶劑混勻，形成包裹了高分子聚合物的多肽微球，然后將混合物加入固化劑中，使多肽微球固化完全，得到所述具有速釋和緩釋效果的多肽微球。

進一步地，在步驟(1)中，所述水溶性多肽選自曲普瑞林或其鹽、戈舍瑞林或其鹽、亮丙瑞林或其鹽、布舍瑞林或其鹽、奧曲肽或其鹽、艾塞那肽或其鹽、蘭瑞肽或其鹽、利拉魯肽或其鹽、胸腺五肽和生長激素中的一種或幾種。

優選地，水溶性多肽選自曲普瑞林或其鹽。更優選地，水溶性多肽為醋酸曲普瑞林。

進一步地，在步驟(1)中，所述表面活性劑選自多元醇型共聚物、聚氧乙烯型共聚物和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物中的一種或幾種。

優選地，表面活性劑選自聚山梨酯、賣澤、芐澤和泊洛沙姆中的一種或幾種。

更優選地，表面活性劑選自聚山梨酯，如吐溫80或吐溫20。