[發明專利]一種7-酮石膽酸的精制方法

有效

• 申請號: 201910361130.0
• 申請日: 2019-04-30
• 公開（公告）號: CN110003302B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 張寧;張宗磊;付丙月;段崇剛;趙思太;馬新成;馮光玲;劉葵葵;鮮婧
• 申請（專利權）人: 山東省藥學科學院
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種7?酮石膽酸的精制方法，其包括以下步驟：7?酮石膽酸粗品先在酸催化下與醇成酯，得到的7?酮石膽酸酯粗品在混合溶劑中精制后，再在堿性條件下水解，得到7?酮石膽酸精制品。本發明的精制方法反應條件溫和、操作簡單、所用試劑廉價易得、成本較低、純化效果明顯，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種7-酮石膽酸的精制方法。

背景技術

熊去氧膽酸(UrsodeoxycholicAcid，UDCA)，化學名稱3α,7β-二羥基-5β-膽甾烷-24-酸，是名貴中藥熊膽的主要成分。本品可促進內源性膽汁酸的分泌，減少重吸收；拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒作用，保護肝細胞膜；溶解膽固醇性結石；并具有免疫調節作用。臨床上，熊去氧膽酸主要用于治療膽結石類疾病及慢性肝病，尤其在溶解膽固醇型膽結石方面具有很好的療效。隨著人們對熊去氧膽酸的深入研究，熊去氧膽酸的臨床應用越來越廣泛，其市場需求量也越來越大。

UDCA的天然來源是活熊取膽或熊膽汁，方法操作復雜，有違人文道義和動物保護原則，并且天然熊膽的來源日趨減少，因此UDCA的人工合成及半合成研究具有重要的價值和意義。目前，較為成熟的熊去氧膽酸合成工藝以鵝去氧膽酸(Chenodeoxycholic acid，CDCA)為原料，經氧化后得到7-酮石膽酸(7K-LCA)，然后再還原得到熊去氧膽酸，合成路線如下：

其中，CDCA氧化為7K-LCA可以采用的氧化劑有NBS、溴素、次氯酸鈉及有機鉻鹽等，但不論采用哪種氧化劑，在CDCA的7位羥基被氧化的同時，有部分3位羥基也會被氧化生成CDCA雙氧化物(結構式如式I所示，以下簡稱雙氧化物)。在下一步還原過程中，雙氧化物會被部分還原為UDCA的雜質H(結構式如式II所示)，而雜質H與熊去氧膽酸的性質非常接近，過量的雜質H很難再通過精制的辦法除去。因此，控制7K-LCA中雙氧化物的含量對于減少雜質H的引入、提高UDCA質量至關重要。

發明內容

本發明為了解決7K-LCA中雙氧化物含量過高的問題，提供了一種7K-LCA的精制方法，該方法能有效的去除雙氧化物，從而可以減少UDCA中雜質H的含量。本發明的精制方法反應條件溫和、操作簡單、所用試劑廉價易得、成本較低、純化效果明顯，適合工業化生產。

7-酮石膽酸和CDCA雙氧化物在結構上只有3位基團不同，且兩者均含有羧酸基團，極性較大，導致兩者極性差別不大，直接用溶劑精制很難將兩者分離開。本發明先將兩者在酸性催化下與醇成酯，兩者成酯后的極性差別增大，然后在混合溶劑中進行精制，利用兩者成酯后的溶解性差別將兩者分離開，然后7-酮石膽酸酯在堿性條件下水解成7-酮石膽酸。

具體而言，其包括如下步驟：

(1)將7-酮石膽酸粗品溶于醇中，室溫下滴加濃硫酸，維持室溫攪拌反應，反應結束后，分離得到7-酮石膽酸酯粗品；

(2)將步驟(1)得到的7-酮石膽酸酯粗品溶于酯類溶劑中，滴加烷烴類惰性溶劑，待固體完全析出后，過濾得到7-酮石膽酸酯精制品；

(3)將步驟(2)得到的7-酮石膽酸酯精制品加入到堿水中，進行水解反應，反應完全后，反應液用鹽酸調pH至2～3，室溫攪拌1～2小時，過濾，固體用水洗至中性，干燥得到7-酮石膽酸精制品。

作為優選的方案，本發明方法步驟(1)中所述的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種，優選甲醇。

進一步的，本發明方法步驟(2)中所述的酯類溶劑選自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯中的一種或者多種，優選乙酸乙酯。

優選地，本發明方法步驟(2)中所述的烷烴類惰性溶劑選自C₅-C₁₀烷烴中的一種或多種，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷，優選正庚烷。