[發明專利]制備α-酰胺基酰胺類物質的Ugi混合溶劑法

有效

• 申請號: 201910355883.0
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN110128500B
• 公開（公告）日: 2020-12-22
• 發明（設計）人: 沈俊禹;葉邦格;高卓;錢超
• 申請（專利權）人: 杭州邁世騰藥物科技有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 金祺

本發明公開了一種制備α?酰胺基酰胺類物質的Ugi混合溶劑法，包括以下步驟：于惰性氣體保護下，先在室溫下將異丁醛、間三氟甲基苯胺于混合溶劑中攪拌；然后于冰浴條件下加入冰乙酸均勻攪拌后滴加異氰基乙酸乙酯，滴加完畢后移走冰浴，于室溫、惰性氣體保護的條件下攪拌反應8～12h；將所得的反應液濃縮，所得的粗品經后處理，得N?乙酰基?N?[3?(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯。該方法采用混合溶劑，能升高反應轉化率和收率。

技術領域

本發明涉及一種有機化合物的合成方法，特別涉及一種α-酰胺基酰胺類物質——N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯的Ugi多組分合成法(Ugi混合溶劑合成法)。

背景技術

N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯，結構式如下：

其屬于α-酰胺基酰胺類物質，根據記載其被運用在藥物、化妝品、生物化學等研究領域，尤其是在作為蛋白酶抑制劑以抗細胞老化方面，其具有顯著的研究功效。

α-酰胺基酰胺類物質是一類重要的有機合成骨架，常規的多路線合成法較為復雜，現較多用一些多組分法反應來建立這一類物質的分子庫，常見為Ugi反應。

N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯合成中，根據機理，首先要將間三氟甲基苯胺和異丁醛反應生成亞胺，再通過羧酸將其質子化，最后用異腈合并形成氮雜炔正離子后，結合羧酸根重排，得到目標分子。

在已有的記載中，講述了其功效的同時，常采用Ugi單溶劑合成法來對其進行制備，其使用單溶劑甲醇進行，具體為(EP1275372A1)：

在攪拌下將0.63ml異丁醛和1ml間三氟甲基苯胺(1.15摩爾當量)在15ml甲醇中混合，使混合物在20℃反應15分鐘，然后加入0.46ml乙酸(1.15摩爾當量)，并在20℃下反應10分鐘。然后加入0.8ml 95％的異氰基乙酸酯(1摩爾當量)并使反應在20℃下進行48小時。處理時，將反應介質在旋轉蒸發儀中濃縮，并將殘余物在硅膠柱上純化，洗脫劑為庚烷/乙酸乙酯＝3：7(v/v)；Rf＝0.5；收率有91％。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種制備α-酰胺基酰胺類物質的Ugi混合溶劑法，即，提供一種N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯的Ugi混合溶劑合成法，該方法采用混合溶劑，從而升高反應轉化率和收率。

為了解決上述技術問題，本發明提供一種制備α-酰胺基酰胺類物質的Ugi混合溶劑法，包括以下步驟：

1)、于惰性氣體(例如氮氣)保護下，先在室溫下將異丁醛、間三氟甲基苯胺于混合溶劑中攪拌(1±0.2)h，然后于冰浴(0～5℃)條件下加入冰乙酸均勻攪拌(攪拌時間約為5min)后滴加(緩慢滴加)異氰基乙酸乙酯(或，異氰基乙酸乙酯的混合液)，滴加過程中控制體系的溫度≤5℃，滴加完畢后移走冰浴，于室溫、惰性氣體保護的條件下攪拌反應8～12h；

異丁醛：間三氟甲基苯：冰乙酸：異氰基乙酸乙酯＝1:(1±0.02):(1±0.02):(1±0.02)的摩爾比；

注：移走冰浴，自然升溫至室溫；可通過HPLC進行反應監測；上述整個反應過程均需要用惰性氣體(例如氮氣)進行保護；

2)、將步驟1)所得的反應液濃縮(旋蒸濃縮，從而移走混合溶劑)，所得的粗品(深棕色油狀)經后處理(主要指柱層析)，得N-乙酰基-N-[3-(三氟甲基)苯基]纈氨酰基甘氨酸乙酯。

作為本發明的制備α-酰胺基酰胺類物質的Ugi混合溶劑法的改進：

混合溶劑由極性質子溶劑：極性非質子溶劑＝5:1～3:1的體積比(v/v)混合而成。