[發明專利]一種阿哌沙班及其中間體的制備在審
| 申請號： | 201910354006.1 | 申請日： | 2019-04-29 |
| 公開（公告）號： | CN110041245A | 公開（公告）日： | 2019-07-23 |
| 發明（設計）人： | 李孝壁;秦連港;王陳承;宗書敏 | 申請（專利權）人： | 常州恒邦藥業有限公司 |
| 主分類號： | C07D211/76 | 分類號： | C07D211/76;C07D471/04 |
| 代理公司： | 上海弼興律師事務所 31283 | 代理人： | 薛琦;王衛彬 |
| 地址： | 213022 江蘇省常*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 環合 制備 反應生成化合物 工藝路線設計 對硝基苯胺 規模化生產 抗血栓藥物 生成化合物 昂貴試劑 反應收率 反應條件 堿性條件 通用試劑 消除反應 有機溶劑 二羥基 碳酸鋰 戊酰氯 一鍋煮 酰胺化 水解 哌啶 合成 | ||
1.一種化合物，其結構如式II所示：
2.一種制備式II的方法，具體步驟如下：
化合物I和3,3-二羥基哌啶-2-酮在無機金屬堿和有機溶劑條件下反應生成化合物II。
3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷或DMF中的一種或多種；優選DMF。
4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述無機金屬堿化合物選自碳酸鉀、碳酸鋰或碳酸鎂；優選碳酸鋰。
5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物I：3,3-二羥基哌啶-2-酮：無機金屬堿的摩爾比為1:1～3:1～4；優選1:2:3。
6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，進一步制備中間體IV：
化合物II與化合物III在金屬堿化合物和有機溶劑條件下反應生成化合物IV。
7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自醇類有機溶劑、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃或DMF中的一種或多種；優選甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；進一步優選甲醇。
8.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述金屬堿化合物選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉中的一種或多種；優選氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋁；進一步優選氫氧化鋁。
9.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述化合物II：化合物III：金屬堿化合物的摩爾比為1:1～2:1～3；優選1:1.5:2。
10.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，進一步制備阿哌沙班化合物V，具體步驟如下：
化合物IV與氯代三甲基硅烷在水中反應生成化合物V，即阿哌沙班。
11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述化合物IV：氯代三甲基硅烷的摩爾比為1:1～6；優選1:1～3；進一步優選1:2。
12.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物I的制備方法如下：
對氯苯胺與5-氯戊酰氯在叔胺有機堿和無水溶劑中反應生成5-氯-N-(4-氯苯基)戊酰胺，再在環合縮合劑作用下反應生成化合物I。
13.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述無水溶劑選自無水四氫呋喃、無水乙腈或無水二甲基甲酰胺中的一種或多種；優選無水四氫呋喃。
14.根據權利要求12所述的阿哌沙班的制備方法，其特征在于，所述叔胺有機堿為三乙胺。
15.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述對氯苯胺：叔胺有機堿：5-氯戊酰氯的摩爾比為1:1:1～1:3:2；優選摩爾比為1:2:2。
16.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述環合縮合劑是金屬有機堿或無機堿試劑；優選叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫化鈉；進一步優選叔丁醇鈉。
17.根據權利要求12所述的制備方法，其特征在于，所述對氯苯胺與環合縮合劑的摩爾比為1:1～1:6；優選1:2～1:4；進一步優選1:3。
18.根據權利要求2-17任一所述的制備方法，其特征在于，具體步驟如下：
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