[發明專利]一種阿哌沙班及其中間體的制備

在審

• 申請號: 201910354006.1
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN110041245A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 李孝壁;秦連港;王陳承;宗書敏
• 申請（專利權）人: 常州恒邦藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/76
• 分類號: C07D211/76;C07D471/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明涉及一種抗血栓藥物阿哌沙班及相關中間體的制備方法。具體地，以廉價的對硝基苯胺為原料在堿性條件下與通用試劑5?氯戊酰氯經過酰胺化?環合兩步一鍋煮反應得到化合物I；化合物I與3,3?二羥基哌啶?2?酮在碳酸鋰和有機溶劑條件下反應生成化合物II；化合物II與化合物III發生環合?消除反應生成化合物IV；化合物IV水解得到化合物V，即阿哌沙班。本發明采用的合成方法，工藝路線設計合理，原料便宜易得，不使用昂貴試劑，無苛刻的反應條件，并且反應收率和純度較高，操作簡便，易于規模化生產。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體地，涉及一種新的抗凝血藥阿哌沙班的制備方法，以及相關中間體及其制備。

背景技術

阿哌沙班(Apixaban)是百時美施貴寶與輝瑞聯合研發的一種抗凝血產品，用于擇期髖關節或膝關節置換手術成人患者靜脈血栓癥的預防。阿哌沙班于2011年3月在歐盟批準上市，并于2012年12月獲FDA批準該藥在美國上市，2013年獲得中國國家食品藥品監督管理局頒發的進口藥品許可證并在中國上市。

Bristol-Myers Squibb公司于2003年公開的世界專利WO2003/049681中給出了一條使用成本高的含碘有機試劑的路線，總收率只有5.2％，合成路線如路線1。Bristol-Myers Squibb公司于2006年又公開了該藥的工藝專利US2006/0069258，以對硝基苯胺為原料，與5-溴戊酰氯通過酰胺化環合反應得化合物5，5經五氯化磷二氯化后，在碳酸鋰和氯化鋰存在下加熱縮合消除得化合物8。另一化合物VI由起始原料對甲氧基苯胺經重氮化后與2-氯乙酰乙酸乙酯發生Japp-Klingmann腙合成反應制得，化合物VI與化合物8經環合-消除反應得到化合物9，9經鈀碳氫化還原得到氨基化合物10，10與5-溴戊酰氯通過酰胺化環合反應得化合物IX，最后在N,N-二甲基甲酰胺和甲酰胺中經氨解得目標化合物阿哌沙班，合成路線如路線2。該路線雖然避免使用了用成本高的含碘原料但用到昂貴的鈀碳氫化條件，總收率也有一定的提高，但合成路線較長，化合物及成品雜質不易控制；同時還使用大量的5-溴戊酰氯和五氯化磷等不穩定且難后處理的原料，這些不足都限制了工業化生產；最后一步氨解使用了N,N-二甲基甲酰胺作溶劑，溶劑易殘留不易除去，使產品很難達到API標準。

路線1

路線2

2010年Auspex Pharmaceuticals公司公開的世界專利WO2010/030983提供了制備阿哌沙班的路線，如路線3：

路線3

該路線中使用含碘原料，成本高，并且Ullmann反應條件苛刻，操作復雜，單步收率低，副產物多，使得路線設計不夠合理，總收率較低，不適用于工業化生產。

中國專利公開號為CN101967145(申請日2010.09.09)專利中披露了Apixaban的合成路線，如路線4。該路線以對硝基苯胺為原料在堿性條件下與5-氯戊酰氯經過酰胺化-環合兩步一鍋煮反應得到化合物6，6以五氯化磷進行二氯化，繼而與過量嗎啉進行縮合-消除反應得到化合物12，12被硫化鈉還原為化合物13，13與5-氯戊酰氯進行酰胺化-環合兩步一鍋煮反應得到14，14與3經過[3+2]環合-消除反應得到IX，最后氨解得到阿哌沙班。此路線采用一鍋法制備，雖然可減少路線但雜質難以控制，產率低，并且消耗過量的嗎啉，導致形成作為副產物的二嗎啉取代的化合物。其中，二嗎啉取代的化合物轉化為單嗎啉取代的化合物是一項繁瑣的工作，從而增加了生產成本。此外，反應中用到大量五氯化磷等不穩定且難后處理的原料，限制其用于工業化生產。

路線4