[發明專利]O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成方法

有效

• 申請號: 201910353035.6
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN110015978B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發明（設計）人: 徐紅巖;王鵬濤
• 申請（專利權）人: 康化（上海）新藥研發有限公司
• 主分類號: C07C269/04
• 分類號: C07C269/04;C07C271/34
• 代理公司: 上海浦東良風專利代理有限責任公司 31113
• 代理人: 張勁風

本發明涉及一種O?[2?[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]?N?[芴甲氧羰基]?L?酪氨酸的合成方法。主要解決目前合成方法存在的放大生產成本高的技術問題。本發明合成步驟：L?酪氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽在1，4?二氧六環和水里，加入碳酸氫鈉和Cbz?Cl，得到化合物1，產物無需提純；化合物1與N?Boc溴乙胺溶于DMF中，加入碳酸鉀和四丁基碘化銨反應，得到化合物2可在乙醇里打漿提純；化合物2溶于四氫呋喃中，加入鈀炭，常壓氫化，然后直接向其中加入碳酸氫鈉水溶液和Fmoc?Osu室溫反應，處理所得粗品混合溶劑里打漿，過濾得到目標產物。

技術領域

本發明涉及有機化學合成領域，特別涉及到O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸（cas號：1013883-02-7）的合成方法。

背景技術

O-取代酪氨酸是一種藥物合成的重要原料，廣泛用于多肽藥物的合成和篩選。 而O-（2-氨基乙基）-L-酪氨酸是其中重要一類，不斷引起藥物學家的關注。例如阿斯利康研究人員合成的A5B1拮抗劑用來治療固體腫瘤就含有該結構（WO2007/141473）。再如上海藥物所合成的酪氨酸類化合物（EP1591440）在治療II型糖尿病方面有較好功效。而O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸做為重要中間體目前的合成方法只有文獻（J. Med. Chem., 2015, 58 (6), pp 2855–2861）報道過。該方法用光延法引入取代基，后處理需過柱提純，放大生產成本很高。

發明內容

本發明的目的是提供一種O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成方法， 主要解決目前合成方法存在的放大生產成本高得技術問題。

本發明技術方案如下：O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸的合成方法，包括以下步驟：

（1）L-酪氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽在1，4-二氧六環和水里，加入碳酸氫鈉和Cbz-Cl（氯甲酸芐酯），得到化合物1，產物無需提純；

（2）化合物1與N-Boc溴乙胺溶于DMF中，加入碳酸鉀和四丁基碘化銨反應，所得粗品在乙醇里打漿提純，得化合物2；

（3）化合物2溶于四氫呋喃中，加入鈀炭，常壓氫化，然后直接向其中加入碳酸氫鈉水溶液和Fmoc-Osu（芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺），室溫反應，所得粗品依次在石油醚/乙酸乙酯和乙醇/水里打漿過濾得到目標產物。

本發明的反應路線如下：

上述反應中，Cbz-Cl在冰水浴下加，反應溫度為0℃~5℃。步驟2反應溫度為20℃~30℃，優選反應溫度為25℃，反應36-48小時，優選反應時間為40小時。步驟3氫化反應壓力為常壓， 反應6-12 小時， 優選反應時間為8 小時，加完Fmoc-Osu后為室溫反應6-12小時，優選反應時間為10小時。

本發明的有益效果是：所用試劑便宜，反應條件簡單。尤其是步驟2，按光延法，要用到大量三苯基膦和DIAD，后處理又要柱層析提純，成本很高。而采用現在的方法，所有中間體和最終產品都無需柱層析提純，只需打漿過濾就可得到純產品，操作簡單，適于大量生產。

具體實施方式

實施例1：O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-N-[芴甲氧羰基]-L-酪氨酸。

步驟1：