[發(fā)明專利]一種雷迪帕韋中間體制備過程中貴金屬催化劑的回收方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910352453.3
• 申請(qǐng)日: 2019-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN110041373A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王敏;鮑燁華;李凱;朱紅濤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇萬(wàn)年長(zhǎng)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07F15/00
• 分類號(hào): C07F15/00;B01J31/24
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 戴朝榮

本發(fā)明涉及一種雷迪帕韋中間體制備過程中貴金屬催化劑的回收方法，包括如下步驟：a、在反應(yīng)釜內(nèi)將化合物1、聯(lián)硼酸頻那醇酯、催化劑雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀（Ⅱ）、碳酸鉀攪拌加入至四氫呋喃，溫度為50?60℃，反應(yīng)至結(jié)束后，過濾反應(yīng)液以除去剩余碳酸鉀，將濾液濃縮干后加入有機(jī)溶劑，在60?70℃下進(jìn)行打漿5?6小時(shí)，之后降溫至20?30℃離心，從而得到化合物2；b、將上步驟離心后的剩余母液收集濃縮干后，加入濃縮后粗品5倍重量四氫呋喃、二叔丁基苯基膦與助劑，在50?65℃下反應(yīng)1?2小時(shí)，即可得到催化劑雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀（Ⅱ）。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，大大降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及到的是一種雷迪帕韋中間體制備過程中貴金屬催化劑的回收方法。

背景技術(shù)

雷迪帕韋是獲批可用于丙型肝炎全口服治療方案的藥物，可消除對(duì)傳統(tǒng)注射藥物干擾素（IFN）的需求。雷迪帕韋具有皮摩爾級(jí)活性的NS5A抑制劑，它對(duì)HCV基因型1a和1b復(fù)制的EC50值分別為50 pmol/L和9 pmol/L，并且具有非常高的治療指數(shù)( CC50/EC50＞100000)，此外它對(duì)HCV具有很好的選擇性，它對(duì)其他RNA或DNA病毒的EC50值均大于10μmol/L。在臨床試驗(yàn)中，慢性 HCV患者單劑量口服100 mg是安全和耐受的，其血漿消除半衰期為10～14 h。對(duì)于HCV1a型，主要的耐藥突變點(diǎn)為Tyr93His，但即使是發(fā)生耐藥突變，藥物的血漿濃度仍高于最低有效濃度。

雷迪替韋擁有六個(gè)手性中心，其中處于橋雜環(huán)化合物1,3,4位與螺雜環(huán)6位上，這將是其合成工作中的重點(diǎn)。通過參考大量文獻(xiàn)綜述了雷迪替韋的合成研究進(jìn)展及其最新的合成路線，我們將對(duì)其主要的中間體做出了深入的研究。

(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（化合物2）屬于醫(yī)藥中間體，是丙型肝炎全口服治療方案的藥物雷迪帕韋的主要中間體之一。該中間體由(1R,3S,4S)-3-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯（化合物1）與聯(lián)硼酸頻那醇酯發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到，偶聯(lián)反應(yīng)需使用貴金屬雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(Ⅱ)作為催化劑，該催化劑極其昂貴，其市場(chǎng)價(jià)格為6.5萬(wàn)元/kg，催化劑占原料成本的30%。本發(fā)明旨在研究出化合物2合成中貴金屬鈀催化劑回收利用的工藝路線，完成中試及車間試生產(chǎn)，降低生產(chǎn)成本，增強(qiáng)企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種雷迪帕韋中間體制備過程中貴金屬催化劑的回收方法，

本發(fā)明的上述技術(shù)目的是通過以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

一種雷迪帕韋中間體制備過程中貴金屬催化劑的回收方法，其特征在于，包括如下步驟

a.在反應(yīng)釜內(nèi)將化合物1、聯(lián)硼酸頻那醇酯、催化劑雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀（Ⅱ）、碳酸鉀攪拌加入至四氫呋喃，溫度為50-60℃，反應(yīng)至結(jié)束后，過濾反應(yīng)液以除去剩余碳酸鉀，將濾液濃縮干后加入有機(jī)溶劑，在60-70℃下進(jìn)行打漿5-6小時(shí)，之后降溫至20-30℃離心，從而得到化合物2，反應(yīng)式如下：

；

b.將上步驟離心后的剩余母液收集濃縮干后，加入濃縮后粗品5倍重量四氫呋喃、二叔丁基苯基膦與助劑，在50-65℃下反應(yīng)1-2小時(shí)，即可得到催化劑雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀（Ⅱ）。

優(yōu)選的，所述步驟a中反應(yīng)釜內(nèi)需充入氮?dú)膺M(jìn)行反應(yīng)保護(hù)。

優(yōu)選的，所述步驟a中化合物1、聯(lián)硼酸頻那醇酯、催化劑雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀（Ⅱ）、碳酸鉀反應(yīng)摩爾比為(0.9-1.1):(1.00-1.10):(0.009-0.011):2。