[發(fā)明專利]一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910352138.0
• 申請(qǐng)日: 2019-04-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109988094B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳立紅;梁敏;鐘文輝;張素娟;李冬梅;王悅;孫文濤;池曉雷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司;石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D209/34
• 分類號(hào): C07D209/34;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，包括如下步驟：步驟一：在反應(yīng)溶劑中加入1?乙酰基?3?[甲氧基(苯基)亞甲基]?2?氧代二氫吲哚?6?甲酸甲酯(化合物A)與N?(4?氨基苯基)?N,4?二甲基?1?哌嗪乙酰胺(化合物B)反應(yīng)，反應(yīng)完加入吡咯烷繼續(xù)反應(yīng)，析晶，混合溶劑攪洗，干燥，生成(3Z)?3?{[(4?{甲基?[(4?甲基哌嗪?1?基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]?(苯基)亞甲基}?2?氧代?2,3?二氫吲哚?6?甲酸甲酯(化合物C)；步驟二：化合物C與乙磺酸反應(yīng)，析晶，過(guò)濾干燥，生成乙磺酸尼達(dá)尼布(化合物D)。本發(fā)明通過(guò)兩步反應(yīng)，得到純度高、收率好、雜質(zhì)水平低的乙磺酸尼達(dá)尼布。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法。

背景技術(shù)

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺疾病，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年人群，其肺組織學(xué)和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)，病因不清。

目前尚無(wú)IPF發(fā)病率和患病率大規(guī)模的流行病學(xué)研究。但總體上IPF發(fā)病率呈現(xiàn)明顯增長(zhǎng)的趨勢(shì)。來(lái)自英國(guó)的研究報(bào)道，IPF總的發(fā)病率僅為4.6/10萬(wàn)，但1991年到2003年間IPF的發(fā)病率估計(jì)每年增長(zhǎng)11％，此增長(zhǎng)似乎與人口老齡化或輕癥患者確診率增加無(wú)關(guān)。根據(jù)最近一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)大樣本醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)的登記資料，估計(jì)美國(guó)總?cè)丝谥校琁PF患病率為(14.0～42.7)/10萬(wàn)，發(fā)病率為(6.8～16.3)/10萬(wàn)。

乙磺酸尼達(dá)尼布軟膠囊是一種治療特發(fā)性肺纖維化的有效藥物，由原研公司勃林格英格翰公司開(kāi)發(fā)上市，其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)式I。

原研公司中國(guó)專利申請(qǐng)CN101883756A公開(kāi)了一種制備乙磺酸尼達(dá)尼布的方法，方法路線如下：

該專利公開(kāi)的制備方法基本路線為，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯與氯乙酸酐反應(yīng)，再與原苯甲酸三甲酯反應(yīng)，脫氯乙酰基后，再與N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺生成尼達(dá)尼布，尼達(dá)尼布與乙磺酸經(jīng)過(guò)成鹽反應(yīng)得到乙磺酸尼達(dá)尼布成品。

另外，中國(guó)專利CN105837493A公開(kāi)了一種制備尼達(dá)尼布及中間體的方法，方法路線如下：

以上專利方法都存在路線冗長(zhǎng)的缺點(diǎn)，總收率低，且需要高壓氫化反應(yīng)釜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)等缺點(diǎn)，并且不能良好地控制有關(guān)物質(zhì)，尤其是基因毒雜質(zhì)。

基因毒雜質(zhì)(又稱遺傳毒性雜質(zhì))是一種或一類在任何水平的濃度下均可誘導(dǎo)基因突變并導(dǎo)致染色體的斷裂和重排，從而引起癌癥發(fā)生的DNA誘變劑，由于很難確定基因毒性雜質(zhì)的安全閾值，其在極低的濃度下仍可致癌，因此，其危害已引起廣泛關(guān)注，與普通雜質(zhì)相比，基因毒雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)更高，原則上，應(yīng)盡可能降低或避免工業(yè)生產(chǎn)引入基因毒雜質(zhì)，因此給生產(chǎn)工藝和基因毒雜質(zhì)控制手段提出了更高的要求。

乙磺酸尼達(dá)尼布制備過(guò)程中，大多工藝路線均使用了一個(gè)或多個(gè)可能引入基因毒雜質(zhì)的起始原料，可能會(huì)導(dǎo)致原料產(chǎn)品中引入多個(gè)基因毒雜質(zhì)。但現(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有對(duì)基因毒雜質(zhì)的去除做足夠充分的考慮。

因此，現(xiàn)有技術(shù)缺少一種操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品收率高、純度好、雜質(zhì)尤其是基因毒雜質(zhì)少、適合工業(yè)化生產(chǎn)的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和，產(chǎn)品收率高、純度好，雜質(zhì)尤其是基因毒雜質(zhì)低的乙磺酸尼達(dá)尼布制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，包括如下步驟：