[發(fā)明專利]一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910352138.0
• 申請日: 2019-04-29
• 公開（公告）號: CN109988094B
• 公開（公告）日: 2020-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳立紅;梁敏;鐘文輝;張素娟;李冬梅;王悅;孫文濤;池曉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司;石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D209/34
• 分類號: C07D209/34;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04
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1.一種乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，包括如下步驟：

步驟一：在反應(yīng)溶劑中加入1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)與N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)在反應(yīng)溫度40-60℃下反應(yīng)，反應(yīng)完畢加入吡咯烷繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后降溫至20-40℃，攪拌析晶，過濾，采用二氯甲烷/甲醇混合溶劑攪洗，干燥，生成(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亞甲基}-2-氧代-2,3-二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)，

步驟二：(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亞甲基}-2-氧代-2,3-二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)與乙磺酸，在反應(yīng)溶劑甲醇中控溫40-60℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入異丙醇，降溫至25-35℃，析晶，過濾，干燥，生成乙磺酸尼達(dá)尼布(化合物D)，

步驟一中，所述二氯甲烷/甲醇混合溶劑中二氯甲烷和甲醇的體積比為20:1～10:1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟一中，1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)摩爾比例為1:1～1:2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟一中，所述反應(yīng)溶劑為N,N-二甲基甲酰胺或甲醇。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟一中，所述反應(yīng)溫度為45-50℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟一中，所述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亞甲基]-2-氧代二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和吡咯烷的摩爾比例為1:1～1:1.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于：步驟一中，降溫析晶溫度為25-30℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其中，其步驟二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亞甲基}-2-氧代-2,3-二氫吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)與乙磺酸摩爾比為1:1.5-1:2。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于，步驟二中，反應(yīng)溫度為50-55℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的乙磺酸尼達(dá)尼布的制備方法，其特征在于，步驟二中，析晶溫度為30-35℃。