[發(fā)明專利]一種米拉貝隆代謝物的合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910350046.9
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN109912665A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魏德勝;張池;劉春;徐一鳴
• 申請（專利權(quán)）人: 梯爾希（南京）藥物研發(fā)有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H13/12
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 賀翔

本發(fā)明公開了一種米拉貝隆代謝物的合成方法，屬于藥物代謝領(lǐng)域，所述合成方法工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，得率高，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)米拉貝隆代謝物。本發(fā)明以葡醛內(nèi)酯和(1R)?2?[2?(4?nitrophenyl)ethylamino]?1?phenylethanol為起始原料，經(jīng)八步反應(yīng)合成得到。本發(fā)明通過大量實(shí)驗(yàn)篩選出最優(yōu)的制備步驟和反應(yīng)條件，整個(gè)工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，本發(fā)明制備得到的米拉貝隆代謝物，化學(xué)純度可達(dá)99%以上。本發(fā)明制備得到的米拉貝隆代謝物為米拉貝隆藥物的代謝機(jī)理研究提供標(biāo)準(zhǔn)品，可用于探究該藥物在生物體內(nèi)的代謝過程，在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中具有極大的應(yīng)用研究價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物代謝領(lǐng)域，具體涉及一種米拉貝隆代謝物的合成方法。

背景技術(shù)

米拉貝隆( mirabegron) 片劑由日本安斯泰來( Astellas) 制藥公司開發(fā)，于2011 年 9 月 16 日在日本上市，2012年 6 月 28 日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局( FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人膀胱過度 活 動(dòng) 癥 ( OAB) ， 商 品 名 為 Myrbetriq。米拉貝隆的中文化學(xué)名稱: ( R) - 2-( 2-氨基- 1，3-噻唑-4-基) - 4'- ［ 2-［( 2-羥基- 2-苯乙基) 氨基］ 乙基］ 苯乙酰胺;英文化學(xué)名稱: ( R) - 2-( 2-aminothiazol- 4-yl) - 4'-［ 2-［( 2-hydroxy- 2-phenylethyl) amino］ ethyl］ acetanilide; 分 子 式: C21H24N4 O2 S; 分子量: 396; CAS 登記號: 223673- 61- 8。

米拉貝隆是第一個(gè)用于治療膀胱過度活動(dòng)癥的 β3 腎上腺素受體激動(dòng)劑類藥物，其成功上市填補(bǔ)了 β 腎上腺素受體激動(dòng)劑在治療膀胱過度活動(dòng)癥方面的空白。此外，米拉貝隆為膀胱過度活動(dòng)癥患者提供了新的治療方案，其片劑服用方便，服用劑量小， 藥效顯著， 能明顯減輕膀胱過度活動(dòng)癥患者的痛苦，為廣大患者帶來福音。但是由于米拉貝隆上市時(shí)間比較短，在藥物治療的過程中同時(shí)會(huì)存在很多的副反應(yīng)，對一些特定的人群目前還沒有完全普及，所以對于它的研究還需要做很多工作，尤其是對它的代謝物研究更是意義深遠(yuǎn)。目前，還沒有這種米拉貝隆代謝物的合成方法的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種米拉貝隆代謝物的合成方法，所述合成方法工藝設(shè)計(jì)合理，可操作性強(qiáng)，得率高，可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)米拉貝隆代謝物。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種米拉貝隆代謝物的合成方法，包括以下步驟：

(1)葡醛內(nèi)酯I溶解在極性溶劑中，加入少量的強(qiáng)堿作為催化劑促使其重排，然后再加入有機(jī)堿乙?；玫揭阴Ｆ先﹥?nèi)酯II；

(2)將步驟(1)制備得到的乙酰葡醛內(nèi)酯II溶解在質(zhì)子性溶劑中，在堿性試劑條件下選擇性水解乙酰基，得到中間產(chǎn)物III；

(3)將步驟(2)得到的中間產(chǎn)物III溶解在非極性溶劑中，加入有機(jī)堿與碳酸二酯，反應(yīng)得到中間產(chǎn)物IV；

(4)將步驟(3)得到的將中間產(chǎn)物IV溶解在非極性溶劑中，加入有機(jī)堿與原料V，在一定溫度下反應(yīng)得到中間產(chǎn)物VI；

(5)將步驟(4)得到的中間產(chǎn)物VI溶解在非質(zhì)子性溶劑中，加入氧化劑氧化得到中間產(chǎn)物VII；

(6)將步驟(5)得到的中間產(chǎn)物VII溶解在質(zhì)子性溶劑中，加入金屬催化劑，加氫還原得到中間產(chǎn)物VIII；

(7)將步驟(6)得到的中間產(chǎn)物VIII溶解在非質(zhì)子性溶劑中，加入縮合劑與原料IX，在一定溫度下反應(yīng)得到中間產(chǎn)物X；

(8)將步驟(7)得到的中間產(chǎn)物X溶解在質(zhì)子性溶劑中，加入堿，在一定溫度下水解得到產(chǎn)物XI。