[發明專利]一種米拉貝隆代謝物的合成方法

在審

• 申請號: 201910350046.9
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN109912665A
• 公開（公告）日: 2019-06-21
• 發明（設計）人: 魏德勝;張池;劉春;徐一鳴
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H13/12
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 賀翔

1.一種米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)葡醛內酯(I)溶解在極性溶劑中，加入少量的強堿作為催化劑促使其重排，然后再加入有機堿乙酰化得到乙酰葡醛內酯(II)；

(2)將步驟(1)制備得到的乙酰葡醛內酯(II)溶解在質子性溶劑中，在堿性試劑條件下選擇性水解乙酰基，得到中間產物(III)；

(3)將步驟(2)得到的中間產物(III)溶解在非極性溶劑中，加入有機堿與碳酸二酯，反應得到中間產物(IV)；

(4)將步驟(3)得到的將中間產物（IV）溶解在非極性溶劑中，加入有機堿與原料（V），在一定溫度下反應得到中間產物（VI）；

(5)將步驟(4)得到的中間產物（VI）溶解在非質子性溶劑中，加入氧化劑氧化得到中間產物（VII）；

(6)將步驟(5)得到的中間產物（VII）溶解在質子性溶劑中，加入金屬催化劑，加氫還原得到中間產物（VIII）；

(7)將步驟(6)得到的中間產物（VIII）溶解在非質子性溶劑中，加入縮合劑與原料（IX），在一定溫度下反應得到中間產物(X)；

(8)將步驟(7)得到的中間產物（X）溶解在質子性溶劑中，加入堿，在一定溫度下水解得到產物（XI）。

2.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟（1）所述強堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，所述強堿的用量質量分數為1%-10%，所述有機堿為吡啶，三乙胺或DIPA，所述反應的反應溫度為0℃-30℃，反應時間為0.5h-3h。

3.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(2)中所述的質子性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇，所述質子性溶劑與乙酰葡醛內酯(II)的體積比為1:50，所述堿性試劑為氫氧化鋰、三丁基氧化錫、四丁基錫或氫氧化鋇，所述堿性試劑與乙酰葡醛內酯(II)反應的摩爾比為1:5，所述反應的反應溫度為25℃-80℃，反應時間為1h-5h。

4.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述的有機堿為咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶，所述有機堿與中間產物(III)的當量比為1-5，所述非極性溶劑為THF、二氯甲烷、甲苯或二氧六環，所述非極性溶劑與中間產物(III)的體積比為1:40，所述碳酸二酯為碳酸二硝基酯，所述反應的反應溫度為15℃。

5.根據權利要求1或4所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(3)中所述碳酸二酯的反應當量為0.5-2當量，所述有機堿與中間產物(III)的當量比為1-5，所述非極性溶劑與中間產物(III)的體積比為1:40。

6.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(4)所述的非極性溶劑為二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六環，所述非極性溶劑與中間產物(IV)的體積比為1:50，所述有機堿為咪唑、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶，所述反應的反應溫度為10℃-50℃。

7.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(5)所述的非質子溶劑為二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六環，所述非質子溶劑與中間產物(VI)的體積比為1:50，所述氧化劑為PCC、戴斯馬丁氧化劑、瓊斯試劑或吡啶三氧化硫，所述氧化劑與中間產物(VI)反應的摩爾比為1:3.5。

8.根據權利要求1所述的米拉貝隆代謝物的合成方法，其特征在于，步驟(6)所述的金屬催化劑為鈀碳、雷寧鎳、氫氧化鈀或二氧化鉑，所述金屬催化劑與中間產物(VII)的質量比為0.1:1-0.6:1，所述加氫的氫氣壓力為0.1-0.4MPa，所述反應的反應時間為1-6h，反應溫度為25℃。