[發明專利]一種釋放過程可視化的囊泡藥物載體

在審

• 申請號: 201910349839.9
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN110117345A
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: 張國穎;聞志鵬
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F220/36;C08F8/30;A61K9/127;A61K47/34;A61K49/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 關旭穎

本發明涉及一種釋放過程可視化的囊泡藥物載體。具體地，本發明涉及兩親性嵌段聚合物、由其組裝形成的囊泡及其制備方法和應用。更具體地，兩親性嵌段聚合物由親水大分子鏈轉移劑和疏水單體通過可逆加成?斷裂鏈轉移聚合及后改性獲得，其鏈結構如下式所示。其中親水鏈段為聚乙二醇，分子量為1000～5000Da(即聚合度為22～113)，疏水鏈段為下式中所示，n＝10～50。通過上述兩親性嵌段聚合物自組裝得到無熒光的囊泡，和細胞內巰基化合物如谷胱甘肽選擇性反應后，二溴代馬來酰亞胺基團轉變成二硫代馬來酰亞胺基團從而發射熒光。本發明能實現囊泡負載藥物的可控釋放，同時利用聚合物上新生成的二硫代馬來酰亞胺基團的熒光變化同步監測藥物的釋放。

技術領域

本發明涉及高分子材料及其應用，更具體地，涉及一種刺激響應性兩親性嵌段聚合物、由該兩親性嵌段聚合物組成的聚合物囊泡及其制備方法和應用。

背景技術

由兩親性嵌段聚合物所形成的聚合物組裝體在藥物輸運中的應用一直以來廣受人們的關注，因為以聚合物組裝體為載體的納米載藥體系相對于小分子藥物具有更好的生物相容性和較長的血液循環時間，利用納米載體運輸藥物還能夠有效地發揮傳統小分子的藥代動力學和藥效動力學，提高治療效果。其中，具有親水空腔和疏水雙分子層膜的聚合物囊泡是一類備受關注的納米載體(Jin Huang,Colin Bonduelle,Julie Thévenot,Sebastien Lecommandoux,and Andreas Heise.J.Am.Chem.Soc.2012,134,1,119-122)，這是因為囊泡組裝體內同時存在的親、疏水區域使其可以協同負載多種特定物化性質的小分子和大分子類親疏水藥物(Charles Sanson,Odile Diou,Julie Thévenot,EmmanuelIbarboure,Alain Soum,Annie Brulet,Sylvain Miraux,Eric Thiaudiere,SisareuthTan,Alain Brisson,Vincent Dupuis,Olivier Sandre,and SébastienLecommandoux.Acs Nano,2011,5(2):1122-1140.)。大量對溫度、pH值、光輻照和氧化/還原性環境等進行響應的聚合物囊泡已被廣泛研究用作納米藥物載體。

鑒于嵌段聚合物納米載體的實際應用，有必要開發一種可以在亞細胞層面上進行熒光示蹤藥物輸運和釋放過程的納米載藥體系。傳統的熒光標記的聚合物可以用來實現熒光成像，但這種熒光一直存在的性質限制了它在細胞層次上的應用。近期，有報道將香豆素基團引入嵌段聚合物中，通過聚合物上香豆素的熒光來同步跟蹤藥物的釋放(YanyanJiang,Guhuan Liu,Xiaorui Wang,Jinming Hu,Guoying Zhang,and ShiyongLiu.Macromolecules 2015,48,3,764-774)。但是引入的7-羥基香豆素基團溶解性較差，且其熒光量子產率相比于BODIPY、羅丹明等染料相對較低，也會限制其應用。

發明內容

本發明的目的是通過監測熒光的變化來示蹤藥物的傳輸和釋放過程，解決傳統熒光標記聚合物不能實現示蹤藥物釋放這一問題，為此提供了一種刺激響應性兩親性嵌段聚合物、由該兩親性嵌段聚合物組裝成的聚合物納米載體及其制備方法和應用。

具體的，本發明提供了以下各項：

1.一種兩親性嵌段聚合物，所述兩親性嵌段聚合物包括親水鏈段和疏水鏈段，所述疏水鏈段組成如下式所示，

其中n＝10～50。

2.根據1所述的兩親性嵌段聚合物，其中所述親水鏈段是聚乙二醇(PEG)，其分子量為1000～5000Da。

3.根據1或2所述的兩親性嵌段聚合物，其中所述兩親性嵌段聚合物通過可逆加成-斷裂鏈轉移聚合(RAFT)和聚合后改性方法獲得。