[發(fā)明專利]一種度洛西汀中間體的提取方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910348762.3
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN110028486B
• 公開（公告）日: 2021-10-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于海勤;劉艷平;黃明華;李輝
• 申請（專利權(quán)）人: 山東睿智醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務(wù)所 37218
• 代理人: 張貴賓

本發(fā)明屬于生物提取技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種度洛西汀中間體的提取方法。本發(fā)明方法基于DHTP在不同PH條件下巨大的溶解度和極性差異，利用大孔吸附樹脂進行選擇性地吸附和解離，從而實現(xiàn)了對DHTP的高效提取分離，工藝簡單?產(chǎn)品純度高，成本優(yōu)勢明顯；本發(fā)明方法不使用任何有機溶媒，全部操作都是在水相條件下完成，有效降低了環(huán)境污染，節(jié)約了環(huán)保處理費用，避免了因使用有機溶媒而帶來的一系列弊端。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物提取技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種度洛西汀中間體的提取方法。

背景技術(shù)

度洛西汀，（R）-Duloxetine，化學(xué)全名：(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的雙重抑制劑，臨床上應(yīng)用其鹽酸鹽治療抑郁癥、應(yīng)急性尿失禁、抑郁癥伴發(fā)慢性疼痛、糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛。（S）-N-N-二甲基-３-羥基-3-２-（噻吩基）丙胺是合成抗抑郁癥藥物度洛西汀的重要中 間體，生產(chǎn)方法有化學(xué)法，化學(xué)酶法，生物酶法等，其中利用N-N-二甲基-３-酮-3-２-（噻吩基）丙 胺（DKTP）為原料，在酮基還原酶結(jié)合葡萄糖脫氫酶構(gòu)建的反應(yīng)體系中催化合成（S）-N-N-二甲基-３-羥基-3-２-（噻吩基）丙 胺（DHTP），具有成本低廉、立體選擇性好、環(huán)境友好等優(yōu)點，目前國內(nèi)已有生產(chǎn)廠家投入工業(yè)化生產(chǎn)，DKTP投料濃度≥100g/L，轉(zhuǎn)化率97%，ｅｅ＞９９％。

從酶催化反應(yīng)體系中提取DHTP，常規(guī)的方法是利用有機溶媒進行萃取，公布號為CN105274069A和CN105803013A的兩個發(fā)明專利都提供了利用乙酸乙酯進行產(chǎn)品提取的方法。由于反應(yīng)體系中催化酶等大分子蛋白質(zhì)的影響，萃取過程中有機相乳化問題比較嚴重，目前生產(chǎn)上還沒有十分有效的破乳方法，有機相中不可避免地夾帶部分水分，同時有些有機溶媒與水也有一定的互溶性，于是一些水溶性雜質(zhì)被帶入萃取相中。后續(xù)處理中首先需要將有機相蒸餾回收，剩余的固體產(chǎn)品再加入無水的有機溶媒重新溶解，過濾除去水溶性雜質(zhì)，然后再繼續(xù)精制。傳統(tǒng)的提取過程中需要使用大量的有機溶媒，排入污水處理系統(tǒng)的提取母液也含有較多的溶媒殘留，這些因素都對環(huán)境帶來了很大的壓力；其次有機溶媒蒸餾回收需要配備較多的設(shè)備，消耗較多的能源，產(chǎn)品質(zhì)量也會受到一定的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種度洛西汀中間體的提取方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種度洛西汀中間體的提取方法，以生物酶法水相催化合成DHTP的反應(yīng)液為原料，包括如下步驟：

（一）DHTP反應(yīng)液中加入活性炭，活性炭占DHTP反應(yīng)液的質(zhì)量百分數(shù)為0.2-0.5%，常溫攪拌20-60min，過濾脫色，得到濾液A。

（二）調(diào)整濾液A中DHTP的質(zhì)量濃度為0.1-0.52%，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至10.0-11.0，得到溶液B。

（三）利用大孔吸附樹脂對溶液B進行上柱吸附，上柱流速1-4BV/h；上柱完畢，用去離子水沖洗。

（四）然后用濃度為0.2-1mol/L的鹽酸溶液對樹脂柱進行解吸，解吸速率0.2-1BV/h，收集0.5-8BV解吸段的解吸液。

（五）解吸液在低速攪拌下，用液堿調(diào)節(jié)PH值10.0-11.0，然后0-20℃溫度條件下結(jié)晶1-4h。

（六）過濾結(jié)晶液，濾餅抽干后用少量去離子水頂洗1-2次，干燥后即得DHTP產(chǎn)品。

本發(fā)明優(yōu)選的方案為：

在步驟（二）中，調(diào)整濾液A中DHTP質(zhì)量濃度的稀釋劑為去離子水、結(jié)晶母液、低濃度解吸液中的一種或幾種。

在步驟（二）中，調(diào)節(jié)PH值為10.8。

在步驟（三）中，大孔吸附樹脂為中極性大孔吸附樹脂或非極性大孔吸附樹脂。