[發明專利]10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法

在審

• 申請號: 201910348438.1
• 申請日: 2019-04-28
• 公開（公告）號: CN110078686A
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發明（設計）人: 馬回民;楊青春;趙澤熙;胡倩
• 申請（專利權）人: 云南漢德生物技術有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;C07D413/12
• 代理公司: 昆明大百科專利事務所 53106
• 代理人: 蘇蕓蕓

本發明公開了一種10?去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，該方法以10?去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，在溶劑、催化劑、氯甲酸2,2,2?三氯乙酯存在下，制備7，10?(di)Troc?10?DAB；然后與多西紫杉醇側鏈縮合反應，制備中間體Ⅱ，中間體Ⅱ脫除保護基得到卡巴前體Ⅰ，卡巴前體Ⅰ進一步制備得到卡巴前體Ⅱ，卡巴前體Ⅱ脫硫甲基，然后在酸性條件下水解得到卡巴他賽粗品；卡巴他賽粗品經過重結晶、柱層析、再結晶純化得含量大于99％卡巴他賽，本發明方法反應條件溫和可控，反應部分步驟可一鍋反應進行，所用甲基化試劑為無毒試劑、安全可靠、成本低、收率高，制得的產品純度高，雜質含量少，適于工業化生產和市場推廣應用。

技術領域

本發明涉及一種紫杉烷類中間體10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的制備卡巴他賽工業化生產方法。

背景技術

10-去乙酰巴卡亭Ⅲ(10-DAB)是紅豆杉中含有的一種天然紫杉烷類物質，它是制備多烯紫杉醇(docetaxel)、半合成紫杉醇、卡巴他賽的起始原料或中間體。卡巴他賽是第三代抗腫瘤紫杉烷類藥物，它是對多西紫杉醇的7，10位羥基進行甲基化反應，它的通俗名稱為7，10甲醚基多西紫杉醇。

卡巴他賽(CAS號：183133-96-2)分子式為C45H57NO14，其結構式如下：

自1992年，紫杉醇被美國FDA批準上市以來，已被廣泛各類癌癥的治療，但紫杉醇作為注射用的化學治療藥物，它的水溶性很低，約為0.25μg/mL嚴重阻礙了其活性的更好發揮，為此，人們對紫杉醇進行構效關系與結構改造的研究。人們對紫杉醇的結構改造中得到了大量的紫杉醇衍生物，而這些地衍生物的制備都離不開10-DAB作為一個起始原料的或中間體參與到紫杉烷類藥物的開發與制備中來。

10-DAB在紅豆杉中含量往往是紫杉醇的幾倍或幾十倍，它的提取純分離容易，成本較低，用于合成多種紫杉烷類藥物。目前，卡巴他賽主要以10-DAB起始原料進行一系列合成得到。但是據有關報道：以碘甲烷或硫酸二甲酯的為甲基化試劑，在甲基化過程中所用的均是強堿催化，在合成過程中，由于起始原料在強堿性物質中非常容易降解，造成合成收率嚴重偏低，通常收率僅為20％左右的重量收率，且雜質過多，不利于工業化生產，即使投入工業化生產，合成成本偏高、提純困難等缺點；影響工業化生產。

(1)目前，合成卡巴他賽的瓶頸為10-去乙酰巴卡亭Ⅲ的甲基化過程，即卡巴中間體的制備；方法多以強堿物質在碘甲烷或硫酸二甲酯的作用下實現甲基化；此方法收率僅為15～25％；降解雜質復雜，得不到有效的控制；降低了產品質量，增加合成成本；

(2)即使得到合適的卡巴中間體，中間體與側鏈連接的過程中，由于受到7，10位阻的影響，傳統的綜合技術無法完成，只能在強堿條件下進行縮合反應，但是，在強堿的作用下，卡巴中間體和反應生成的卡巴前體容易降解；從10-DAB到合成卡巴前體的兩步反應中，總體收率不超過10％，造成成本過高，雜質多，無法工業化生產；

(3)傳統的工藝方法中使用大量的甲基化試劑，碘甲烷或硫酸二甲酯，此兩種物質毒性過大，造成產品質量的風險；工業化生產時在環境方面的投入也將增加企業的生產成本。發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，該方法先將10-DAB合成多西紫杉醇類似物(即卡巴前體)，卡巴前體再經過溫和反應制備卡巴前體Ⅱ，卡巴前體Ⅱ最后經過加氫化反應、酸解反應制得卡巴他賽粗品，此方法能提高合成收率，利用無毒甲基化試劑，提供清潔、價格低廉的合成方法，反應條件溫和，單步收率高94％以上，總體收率保證在70～80％；副產物較少、經過一次柱層析及一次重結晶處理得到含量大于99％的成品；本發明方法從低成本、高收率、高質量和環保的角度出發，適合規模化生產利用。

本發明的目的通過如下技術方案實現：