[發明專利]10-去乙?；涂ㄍあ蠛铣煽ò退惖姆椒?/span>在審
| 申請號： | 201910348438.1 | 申請日： | 2019-04-28 |
| 公開（公告）號： | CN110078686A | 公開（公告）日： | 2019-08-02 |
| 發明（設計）人： | 馬回民;楊青春;趙澤熙;胡倩 | 申請（專利權）人： | 云南漢德生物技術有限公司 |
| 主分類號： | C07D305/14 | 分類號： | C07D305/14;C07D413/12 |
| 代理公司： | 昆明大百科專利事務所 53106 | 代理人： | 蘇蕓蕓 |
| 地址： | 650000 云南*** | 國省代碼： | 云南;53 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 卡巴他賽 前體 去乙?；?/a> 巴卡 制備 粗品 合成 多西紫杉醇 甲基化試劑 脫除保護基 產品純度 反應條件 市場推廣 酸性條件 縮合反應 一鍋反應 再結晶 重結晶 柱層析 溶劑 側鏈 甲酸 可控 收率 脫硫 乙酯 催化劑 無毒 下水 應用 | ||
1.一種10-去乙?；涂ㄍあ蠛铣煽ò退惖姆椒ǎ涮卣髟谟诎匆韵虏襟E進行：
(1)以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ為原料，在溶劑、催化劑、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯存在的條件下，制備7，10-(di)Troc-10-DAB；
(2)7，10-(di)Troc-10-DAB在溶劑、催化劑存在的條件下，與多西紫杉醇側鏈縮合反應制備中間體Ⅱ；
(3)中間體Ⅱ制備卡巴前體Ⅰ
(4)卡巴前體Ⅰ制備卡巴前體Ⅱ
(5)卡巴前體Ⅱ制備卡巴他賽粗品
(6)卡巴他賽粗品經過一次重結晶，得到卡巴他賽半成品；
(7)卡巴他賽半成品經過柱層析，結晶純化后，即得卡巴他賽。
2.根據權利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，其特征在于，步驟(1)的具體操作如下：將10-去乙?；涂ㄍあ蠹尤氲蕉燃淄橹腥芙?，然后加入催化劑，混勻后在0～5℃下滴加、氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，反應2～4h，反應結束后加水滅活，再添加體積濃度4～6％的鹽酸水溶液萃取一次，收集有機相在40～50℃下減壓抽干得到7，10-(di)Troc-10-DAB，其中10-去乙?；涂ㄍあ?二氯甲烷g:mL為1:20～25；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:氯甲酸2,2,2-三氯乙酯g:mL為1:0.8～0.85，催化劑為無水吡啶，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ:無水吡啶g:mL為1:0.8～1。
3.根據權利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，其特征在于，步驟(2)的具體操作如下：將7，10-(di)Troc-10-DAB加入到二氯甲烷中溶解，溶清后加入多西紫杉醇側鏈(4S,5R)-3-(N-叔丁氧羰基)-2-對甲氧苯基-4-苯基-1,3-氧氮雜環戊烷-5-羧酸，然后加入催化劑，在室溫下反應1～2h，反應結束后，快速過濾并加水滅活，依次用體積濃度4～6％的鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液萃取一次，收集有機相在40～50℃下減壓抽干得到中間體Ⅱ，其中7，10-(di)Troc-10-DAB:二氯甲烷g:mL為1:10～15；7，10-(di)Troc-10-DAB:多西紫杉醇側鏈質量比為1:0.4～0.5，催化劑為DMAP和DCC，7，10-(di)Troc-10-DAB:DMAP:DCC質量比為1:0.02:0.45。
4.根據權利要求1所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，其特征在于，步驟(3)的具體操作如下：將中間體Ⅱ加入到甲醇中溶解，溶清后加入鋅粉和醋酸，在室溫下反應1～2h，反應結束后，快速過濾并加水結晶，過濾干燥得卡巴前體Ⅰ；其中中間體Ⅱ:甲醇g:mL為1:10～15，中間體Ⅱ:鋅粉:醋酸g:g:mL為1:1.5～2:2～3。
5.根據權利要求4所述的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他賽的方法，其特征在于：鋅粉和醋酸替換為鋅粉、氯化銨和水，中間體Ⅱ:鋅粉:氯化銨:水＝1g:2g:2～3g:0.2～0.3mL。
6.根據權利要求1所述的10-去乙?；涂ㄍあ蠛铣煽ò退惖姆椒?，其特征在于，步驟(4)的具體操作如下：將卡巴前體Ⅰ溶于二甲基亞砜，然后加入醋酐，密封后在25～30℃、真空下反應30～35h，反應結束后倒入冰水中結晶2～4h，過濾得晶體，即卡巴前體Ⅱ；其中卡巴前體Ⅰ:二甲基亞砜:醋酐為1g:4.5～5mL:4.5～5.5mL；卡巴前體Ⅰ含水量在0.5％以下。
7.根據權利要求1所述的10-去乙?；涂ㄍあ蠛铣煽ò退惖姆椒ǎ涮卣髟谟冢襟E(5)的具體操作如下：將卡巴前體Ⅱ溶于乙醇或甲醇中，然后加入雷尼鎳并以2～3L/h的速度通入氫氣，在25～30℃下攪拌反應8～10h，TLC監控反應情況，在卡巴前體Ⅱ消失后加入鹽酸調pH值至1～2，反應2～4h，當反應完成后，過濾，濾液加入到濾液體積5～6倍的水中結晶，過濾得到白色晶體為卡巴他賽粗品，其中卡巴前體Ⅱ:乙醇或甲醇:雷尼鎳為1g:4～5mL:1～1.5g。
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