[發明專利]一種99m锝標記配合物及其在診斷非小細胞肺癌中的應用

有效

• 申請號: 201910344554.6
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110183493B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 李芳巍;董祥梅;徐建忠;劉曉冬;張琦;李強;梁爽
• 申請（專利權）人: 牡丹江醫學院
• 主分類號: C07F13/00
• 分類號: C07F13/00;A61K51/04;A61K103/10
• 代理公司: 北京辰權知識產權代理有限公司 11619
• 代理人: 肖文文

本發明公開了一種99m锝標記配合物及其在診斷非小細胞肺癌中的應用，具體為奧希替尼與CS₂形成配體，然后與99m锝進行配合形成式(I)配合物，此配合物為親水性配合物，穩定性好，制備簡單，在肺部具有較高的攝取和良好的滯留，具有很強的信號強度，可在肺癌類疾病尤其是非小細胞肺癌的診斷中應用。

技術領域

本發明涉及一種99m锝標記配合物及其在診斷非小細胞肺癌中的應用，具體為奧希替尼與99m锝形成的配合物。

背景技術

肺癌是惡性腫瘤中致死率最高的腫瘤，每年全球大約有150萬人死于肺癌。每年被新確診的肺癌患者中非小細胞肺癌(NSCLC)患者比例高達85％。盡管過去十年肺癌的診斷和治療改善，但總體5年患者生存率仍然低于16％。中國癌癥中心發布的統計顯示，在429萬新發癌癥病人群中，肺癌是73.3萬；在280萬的癌癥死亡人數中，肺癌占據了其中的61萬，是我國名副其實的“第一癌癥”。其中，約75％的患者發現時已處于中晚期。因為肺癌早期癥狀不明顯，75％的肺癌患者就診時已有局部浸潤和遠處轉移，失去了手術治療的機會，而目前的治療手段對肺癌總生存率的提高效果不大，II-IV期肺癌患者5年生存率大約在40％-5％之間，而I期患者5年生存率可高達92％。因此，加強對高危人群的篩查，提高早診、早治率是減少肺癌死亡率的最有效方法。

常規的醫學影像技術通常只能檢測到病灶的物理性狀，如腫瘤的大小及腫瘤的解剖定位等，它們主要反映腫瘤疾病的中晚期狀況，而分子影像技術則可能在還沒有出現臨床癥狀時，檢測腫瘤早期的生物學特性，如癌前分子改變、基因變化、腫瘤細胞標志物、生長動力學等，從而得知疾病發展過程和進展階段。在疾病的發生和形成階段進行有效的干預，從而逆轉、阻止或延緩其發生。分子影像技術使研究活體內整體微環境的疾病發展過程成為可能，并可展現活體分子的細胞行為與過程，對細胞、組織與器官功能、動物模式研究及人類疾病的展望具有極大的價值，在疾病早期診斷和治療、研究疾病發生和發展的生物學特性中具有不可估量的重要性，對人類健康具有重大意義。

近年來，受體顯像技術作為分子影像技術的一項重要的研究工具受到越來越多的關注。受體顯像是利用放射性標記的配體與靶組織特異的高親和力結合原理，顯示受體空間分布、密度和親和力大小，是集配體-受體高特異性和示蹤技術高靈敏度于一身的、無創的體內功能性顯像方法，可用于腫瘤早期診斷研究。但是該技術的核心問題在于如何找到可與腫瘤細胞表達的某種分子相結合的顯像劑，選擇高親和力、高特異性的配體，并用適當的同位素進行標記，來測定受體數量及濃度的變化，判斷這種變化與疾病的關系，達到診斷的目的。由于^99mTc 具有適宜的半衰期和γ光子能量，它是顯像的最佳核素。此外，^99mTc以^99mTcO₄^-的化學形態很容易得到，價格低廉。锝可以和各種配體形成種類繁多、具有多種化學價態和不同生物分布性質的放射性藥物。本發明首次將具有肺部靶向的奧希替尼和^99mTc結合制備成具有肺部靶的診斷劑.

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備簡單、穩定性好、靶向性優異的基于奧希替尼的^99mTcN標記配合物及其制備方法。該配合物具有式(I)結構：

式(I)的制備方法包含如下步驟：

(1)奧希替尼與1-溴丙醇反應生成式(II)化合物

奧希替尼溶于乙腈中，加入無水K₂CO₃攪拌0.5小時，然后加入1-溴丙醇后加熱回流，反應結束后加入水淬滅，有機溶劑萃取，柱層析純化得到式(II)化合物。

(2)式(II)與二硫化碳(CS₂)反應生成式(III)化合物