[發明專利]一種巴柳氮鈉的制備方法

在審

• 申請號: 201910344336.2
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110003044A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 李渤;崔晶華;林士淇;高艷波;李曉光
• 申請（專利權）人: 赤峰蒙欣藥業有限公司
• 主分類號: C07C245/08
• 分類號: C07C245/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種巴柳氮鈉的制備方法，包括巴柳氮酸的精制和巴柳氮鈉的制備兩個步驟，柳氮酸的精制是將巴柳氮酸粗品用二甲基甲酰胺或二甲基亞砜溶解，然后經過脫色、加入乙醇、保溫結晶、洗滌、干燥制得巴柳氮酸精品；巴柳氮鈉的制備是將巴柳氮酸精品用二甲基甲酰胺或二甲基亞砜溶解，然后滴加氫氧化鈉溶液，滴加乙醇，結晶，洗滌，干燥制得巴柳氮鈉。本發明在巴柳氮酸精制及巴柳氮鈉制備過程中使用二甲基甲酰胺或二甲基亞砜為溶劑，可以有效的去除雜質，質量符合美國藥典標準要求，工藝簡單穩定。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉到一種巴柳氮鈉的制備方法。

背景技術

巴柳氮（Balsalazide Disodium），化學名為 (E)-5-[[4-[ (2-羧乙基）氨基甲酰基]苯基]偶氮基]水楊酸二鈉鹽二水合物，CAS號：80573-04-2。由瑞士 Astra 公司于 1997年在英國上市的一種新型 5-氨基水楊酸前藥，商品名為Coiazide；2000年在美國被批準上市。它可用于治療潰瘍性結腸炎、直腸炎和克羅思氏病。由于其起效快、療效好、耐受性好、副作用性小等特點，是目前較為理想的抗結腸藥。其結構式為：

巴柳氮鈉被中國藥典及美國藥典收載，中國藥典有關物質的要求是單個雜質小于0.5%，雜質總和小于1.0%，但美國藥典要求單個雜質小于0.05%，雜質總和小于0.5%。巴柳氮鈉每日成人的用量2.25g,按ICH指南要求單個雜質應小于0.05%。目前國內有巴柳氮鈉的生產批文的廠家有四家，生產的巴柳氮鈉的相關物質符合中國藥典要求，不符合美國藥典要求。

美國專利US4412992、英國專利GB208079、中國專利CN101503377A及CN104974061B等已公開的文獻報道，巴柳氮酸的精制所用的溶劑為乙醇或冰醋酸溶液，巴柳氮鈉的制備所用的溶劑均為乙醇溶液，用上述方法制備的巴柳氮鈉的相關物質不符合美國藥典標準。

發明內容

本發明的目的是提供一種巴柳氮鈉的制備方法，以克服現有技術存在的上述缺陷，滿足人們用藥的需求。

本發明的技術方案是：一種巴柳氮鈉的制備方法，包括如下步驟：

（1）巴柳氮酸的精制 ：將巴柳氮酸粗品加入溶劑中，加熱至完全溶解；加入活性炭脫色1小時，抽濾；濾液加熱至70-80℃，加入乙醇，緩慢攪拌降溫，保溫結晶，結晶結束后，降溫至20℃以下抽濾，用乙醇洗滌，干燥制得巴柳氮酸精品；

（2）巴柳氮鈉的制備：將巴柳氮酸精品加入溶劑中，加熱至完全溶解；在此溫度下緩慢滴加氫氧化鈉溶液，pH值控制在8.0-9.0之間，攪拌1小時，復測PH值為8.0-9.0之間，抽濾，濾液滴加乙醇至渾濁，保溫結晶，保溫結束后，滴加剩余的乙醇，緩慢降溫至10-15℃，攪拌3小時，抽濾，用乙醇洗滌，干燥制得巴柳氮鈉。

進一步，步驟（1）和步驟（2）中，所述的溶劑是二甲基甲酰胺、二甲基亞砜其中的一種。

進一步，步驟（1）中，巴柳氮酸粗品與溶劑的重量比為1：1～4；巴柳氮酸粗品與乙醇的重量比為1：2-8；步驟（2）中，巴柳氮酸精品與溶劑的重量比為1：1-5；巴柳氮酸精品與乙醇的重量比為1：3-10。

進一步，步驟（1）中，巴柳氮酸粗品加入溶劑中，加熱溶解溫度為80-90℃；步驟（2）中，巴柳氮酸精品加入溶劑中，加熱溶解溫度為40-80℃。

進一步，步驟（1）中，結晶溫度為30-50℃，結晶時間為3-5小時。

進一步，步驟（2）中，結晶溫度為30-60℃，結晶時間為2-6小時。

進一步，步驟（2）中，氫氧化鈉溶液的濃度為25-35%(W/W)。

本發明和現有技術比較，具有如下優點：