[發明專利]曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物的醫藥用途

有效

• 申請號: 201910343853.8
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN109999053B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 周德旺;張若文
• 申請（專利權）人: 周德旺;張若文
• 主分類號: A61K31/7072
• 分類號: A61K31/7072;A61K31/513;A61P7/00;A61P7/06
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 靳玲

本發明涉及醫藥技術領域，涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物的醫藥用途，具體涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物在制備治療血液疾病藥物中的應用，具體涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物在制備治療β血紅蛋白基因缺損或基因突變導致的血液疾病的藥物中的應用。所述的曲氟尿苷替匹嘧啶組合物由曲氟尿苷和替匹嘧啶組成，其重量組成比為：1:1?4:1。所述的曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物還可以和藥學上可接受的載體制備成藥物組合物用于制備治療血液疾病的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物的醫藥用途，具體涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物在制備治療血液疾病藥物中的應用，尤其涉及曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物在制備治療β血紅蛋白基因缺損或基因突變導致的血液疾病的藥物中的應用。

背景技術

嬰兒和成年人血紅蛋白是由2條α鏈和2條γ鏈(嬰兒)或β鏈(成年)組成的四聚體。它們在人體內運載氧氣和二氧化碳。血紅蛋白的分子結構及合成是由基因決定的，其中由于β血紅蛋白基因的缺失或點突變，β鏈合成障礙導致血紅蛋白生成不足或結構異常，致使無法有效地攜帶氧氣最終出現各種程度的臨床癥狀，導致這些病人的壽命明顯縮短,生活質量下降。β血紅蛋白基因缺損或突變導致的血液疾病主要包括β型地中海貧血和鐮刀型貧血病等。β血紅蛋白異常導致的疾病嚴重程度與患者胎兒血紅蛋白(HbF)含量密切相關。如果病人體內HbF生成途徑未完全關閉,則臨床癥狀較輕,生存期明顯延長。提高地貧患者HbF水平到20％以上的水平，可以明顯緩解HbA不足的缺陷，達到治療病人血紅蛋白生成不足的目的。理論上，人體HbF生成途徑在出生一年后基本處于關閉狀態，醫藥研發機構尚未找到任何有效重新激活HbF生成的藥物。目前全世界唯一可用于臨床緩解β型地中海貧血癥狀的藥物是羥基脲(Hydroxyurea)，但該藥治療機理不明，臨床治療劑量高，效果不明顯，患者用藥后有包括影響生殖的嚴重副反應的風險。

經過我們多年的研究發現，人體HbF生成途徑主要受基因KLF1的表達水平調控。因此只要找到可以有效降低KLF1基因表達的藥物，就可以重新激活HbF生成，從而達到治療β血紅蛋白基因缺損或突變導致的血液疾病的目的。基于此理論基礎，發明人自行開發并完善了一套以人體造血干細胞體外定向分化成紅細胞為模型，針對誘導HbF表達的高通量篩選系統。

曲氟尿苷替匹嘧啶(TAS-102)由曲氟尿苷和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制劑替匹嘧啶以重量比2：1組成，為口服的氟尿嘧啶類藥物。于2015年9月22日獲美國FDA批準，用于對其他療法(化療及生物療法)不再響應的難治性轉移性結直腸癌(mCRC)患者的治療，并在2016年4月由歐洲藥品管理局批準。截至目前，已在日本、美國、英國、加拿大、歐盟等21個國家和地區獲批用于治療轉移性結直腸癌(mCRC)。并且，由于高級別的循證證據和良好的臨床使用感受，已被列入《NCCN結直腸臨床實踐指南》、《ESMO轉移性結直腸癌患者管理共識》、《JSCCR(日本結直腸癌學會)結直腸癌治療指南》，推薦曲氟尿苷替匹嘧啶用于既往接受過含氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療和靶向治療的轉移性結直腸癌患者(mCRC)。臨床上僅用于癌癥的治療，此前完全沒有在制備治療血液疾病藥物中應用的相關報道。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明要解決的技術問題是篩選可有效地激活人體紅細胞中HbF生成的化學組分，用于制備治療β血紅蛋白基因缺損或突變導致的血液疾病的藥物，以此建立全新的藥物治療β血紅蛋白基因缺損或突變導致的血液疾病的方法。該藥物的應用完全可以取消去鐵劑的應用，減少甚至取代輸血治療，降低患者對輸血的依賴程度，緩解國家醫用血源緊缺的現狀。

本發明通過如下技術方案實現：

本發明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物的醫藥用途。

進一步地，本發明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶組合物在制備治療血液疾病的藥物中的應用。

更進一步地，本發明提供了曲氟尿苷或曲氟尿苷替匹嘧啶在制備治療β血紅蛋白基因缺失或點突變導致的血液疾病藥物中的應用。