[發明專利]一種特力利汀相關雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201910343638.8
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110028496A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 何旭;王加燕;張池;劉春;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

本發明公開了一種特力利汀相關雜質的合成方法，本發明通過大量實驗篩選出最佳的反應步驟和反應條件，整個工藝設計合理，可操作性強，反應條件比較溫和，產率高，可實現工業化生產。本發明以Boc?L?羥脯氨酸、1?(3?甲基?1?苯基?5?吡唑基)哌嗪原料，通過七步反應，合成得特力利汀相關雜質，本發明制備得到的特力利汀相關雜質純度高，能夠對特力利汀進行質量控制、安全性和效能評價提供依據，具有重要的應用價值。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，尤其涉及一種特力利汀相關雜質的合成方法。

背景技術

糖尿病是一種由于胰島素分泌的相對匾乏和胰島素抵抗體β細胞功能障礙所導致的代謝性疾病，其主要特征是高血糖。臨床上主要分為兩種：胰島素依賴型糖尿病(Ⅰ型)和非胰島素依賴型(Ⅱ型)。在我國患病人群中，以Ⅱ型糖尿病為主。

Ⅰ型糖尿病是由于胰腺β細胞受損致使胰島素分泌匾乏引起的，主要是胰島β細胞被攻擊破壞，引發炎癥，導致胰島素分泌絕對不足而發病，是一種自身免疫性疾病，多見于兒童和少年。Ⅰ型糖尿病患者三多一少癥狀比較明顯。對于Ⅰ型糖尿病患者主要依賴胰島素治療或對外源性胰島素絕對依賴。中國糖尿病患者中，Ⅰ型糖尿病約占5％。

Ⅱ型糖尿病的主要特征是胰島素抵抗和胰島素分泌的相對匱乏，患者的β細胞在一段時間內產生進行性退化，因此患者在早期血糖水平正常且無任何糖尿病癥狀，但隨著胰島素抵抗加劇和β細胞功能逐漸退化，患者就會出現高血糖癥狀。Ⅱ型糖尿病患者起病較為緩慢，體型較肥胖，病情較輕，有口干、口渴等癥狀。對Ⅱ型糖尿病，主要可通過口服藥物達到治療目的，這些藥物是作用于和胰島素分泌體(或)胰島素受體敏感性相關的生化途徑的，也可通過飲食和體育鍛煉來緩解。中國糖尿病患者中，Ⅱ型糖尿病占90％以上。

特力利汀，又名替格列汀，商品名為Tenelia，化學名為3-[[(2S,4S)-4-[4-(3- 甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡吡烷基]甲三基]噻唑烷，白色結晶粉末，CAS登記號：760937-92-6，相對分子量：426.58，分子式C22H30N6OS，結構式如下

特力利汀是由日本田邊三菱制藥公司研究開發的一種二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑類口服降血糖藥物，臨床上主要用于治療Ⅱ型糖尿病。特力利汀通過合合性抑制 DPP-Ⅳ的活性而減少胰高血糖素樣肽在體內的失活，促進胰島細胞產生胰島素的同時，可以降低胰高血糖素濃度，從而降低血糖。該藥具有良好的耐受性，不良反應發生率低，沒有低血糖和體重增加等不良反應，同時聯合用藥也有明顯的降糖作用。

隨著體力活動的減少和不健康的飲食，糖尿病己成為一種嚴重危害人類健康的疾病。防治糖尿病已成為重要的、緊迫的醫療保健問題之一，因此糖尿病藥物的研發也成為時下醫藥行業的焦點。治療糖尿病藥物主要分為五種：胰島素和胰島素類似物、胰島素分泌促進劑、胰島素增敏劑、α葡萄糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(DPP-Ⅳ抑制劑)。DPP-Ⅳ抑制劑作為一種新型降糖藥，比當前其他降糖藥具有一定優勢，特力利汀則屬于DPP-Ⅳ抑制劑。

特力利汀相關雜質是特力利汀合成過程中產生的一種雜質，對特力利汀相關雜質進行相關的藥理學、藥動學等研究，可以為原料特力利汀的質量控制提供對照樣品，從而推進特力利汀的研究。但是關于特力利汀相關雜質的研究尚未見報道。

發明內容

發明目的：本發明提供了一種特力利汀相關雜質的合成方法，該方法工藝設計合理，產率高，操作過程方便可控，制備得到的特力利汀相關雜質產率高，成本低。

技術方案：本發明所述的一種特力利汀相關雜質的合成方法，包括以下步驟：

(1)取Boc-L-羥脯氨酸溶于有機溶劑中，加入O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲，攪拌反應得到化合物Ⅱ，結構式如下：