[發明專利]一種特力利汀相關雜質的合成方法

在審

• 申請號: 201910343638.8
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110028496A
• 公開（公告）日: 2019-07-19
• 發明（設計）人: 何旭;王加燕;張池;劉春;崔希林
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 楊曉莉

1.一種特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)取Boc-L-羥脯氨酸溶于有機溶劑中，加入O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲，攪拌反應得到化合物Ⅱ，結構式如下：

(2)取步驟(1)得到的化合物Ⅱ溶于有機溶劑中，再加入氧化劑，攪拌反應得到化合物Ⅲ，結構式如下：

(3)取步驟(2)得到的化合物Ⅲ溶于有機溶劑中，加入化合物Ⅳ1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪、酸和還原胺化試劑，攪拌反應得到化合物Ⅴ，結構式如下：

(4)取步驟(3)得到的化合物Ⅴ溶于酸性溶液中，攪拌反應得到化合物Ⅵ，結構式如下：

(5)取步驟(4)得到的化合物Ⅵ溶于有機溶劑和水中，加入堿和二碳酸二叔丁酯，攪拌反應得到化合物Ⅶ，結構式如下：

(6)取步驟(5)得到的化合物Ⅶ溶于有機溶劑中，加入縮合試劑、有機堿和胱胺二鹽酸鹽，攪拌反應得到化合物Ⅷ，結構如下：

(7)取步驟(6)得到的化合物Ⅷ溶于有機溶劑中，加入酸攪拌反應得到化合物Ⅸ，即特力利汀相關雜質，結構式如下：

2.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚等，所述Boc-L-羥脯氨酸和O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲的物質的量之比為1:1～5。

3.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃，所述氧化劑選自二氧化錳、戴斯馬丁氧化劑、瓊斯試劑、高錳酸鉀、四丙基高釕酸銨、N-甲基-N-氧化嗎啉。

4.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物Ⅱ和氧化劑的物質的量之比為1:0.9～3。

5.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚，所述的酸為醋酸或鹽酸，所述還原胺化試劑為硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。

6.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述化合物Ⅲ與化合物Ⅳ1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的物質的量之比為1:0.9～2.5。

7.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(4)中，所述酸性溶液為乙醚鹽酸溶液、甲醇鹽酸溶液、乙酸乙酯鹽酸溶液等有機溶劑的鹽酸溶液或者三氟乙酸。

8.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(5)中，所述有機溶劑為二氧六環、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺、DMAP等。

9.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(6)中，所述的有機溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃等，所述縮合試劑為HATU或HBTU，所述有機堿為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、DMAP；所述化合物Ⅶ和胱胺二鹽酸鹽的物質的量之比為1:0.2～0.6。

10.根據權利要求所述的特力利汀相關雜質的合成方法，其特征在于，步驟(7)中，所述有機溶劑為二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、二甲基亞砜，所述酸為三氟乙酸、鹽酸、硫酸。