[發(fā)明專利]基于免疫檢查點抑制劑的納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110066395B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 欒玉霞;李倩
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;A61K39/395;A61K41/00;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

本發(fā)明提供了基于免疫檢查點抑制劑的納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用，包括聚合物、接枝二氫卟吩的透明質(zhì)酸和PD?L1單克隆抗體，所述聚合物的結(jié)構(gòu)式為該聚合物的數(shù)均分子量為2000～6000，m與n比為1:8～15。本發(fā)明提供的納米組裝體能夠?qū)崿F(xiàn)加強(qiáng)抗原呈遞階段、淋巴細(xì)胞活化增殖分化階段和腫瘤清除一體化聯(lián)合治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及基于免疫檢查點抑制劑的納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

這里的陳述僅提供與本發(fā)明有關(guān)的背景信息，而不必然構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

據(jù)報道，在癌癥相關(guān)死亡病例中，約90％的癌癥患者死于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。惡性黑素瘤是來源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，常見于皮膚，亦見于黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，非常容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，經(jīng)典的癌癥治療方法，如手術(shù)切除、化療和放療，對晚期黑色素瘤轉(zhuǎn)移的療效都非常有限。隨著對腫瘤免疫學(xué)研究的深入，免疫療法逐漸成為一種極具潛力的抗腫瘤療法。腫瘤免疫治療通過激活或重新激活免疫系統(tǒng)，讓免疫細(xì)胞識別殺傷腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞的生存。從理論上講，每一種臨床上可檢測到及臨床相關(guān)腫瘤均可通過免疫系統(tǒng)消除。然而，免疫治療的實際效果差強(qiáng)人意，這主要是因為免疫應(yīng)答是一個復(fù)雜的多環(huán)節(jié)連續(xù)的過程，包括抗原呈遞階段，淋巴細(xì)胞活化增殖分化階段和腫瘤清除階段。因此，免疫應(yīng)答的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，其抗癌活性將會大打折扣。以PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷療法為例說明：PD-1(T細(xì)胞表面程序性死亡受體1)和PD-L1(腫瘤細(xì)胞表面程序性死亡配體1)是兩個與免疫逃逸相關(guān)的免疫檢查點，PD-1與PD-L1結(jié)合后會向T細(xì)胞傳導(dǎo)抑制性信號，抑制T細(xì)胞活性。通過相應(yīng)的單克隆抗體阻斷PD-1/PD-L1通路，可以消除這一免疫抑制，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而提高抗腫瘤免疫效力。然而，據(jù)本發(fā)明發(fā)明人所知，目前的臨床應(yīng)用中，針對PD-1/PD-L1 通路的單抗仍存在許多局限性，其中最大的障礙即為治療響應(yīng)率低(僅20％)。

發(fā)明內(nèi)容

經(jīng)本發(fā)明發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致PD-1/PD-L1通路單抗局限性的主要原因是利用單抗藥物阻斷PD-1/PD-L1通路從而防止腫瘤細(xì)胞逃逸免疫細(xì)胞查殺這一機(jī)制的成功實現(xiàn)需要依賴抗原的識別與提呈過程以及淋巴細(xì)胞的活化增殖分化過程。如果免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞過程出現(xiàn)差錯，或者T淋巴細(xì)胞無法正常增殖分化，那么即使充分阻斷了PD-1/PD-L1 通路，也無法對腫瘤進(jìn)行充分的查殺。因此研究如何更為有效的激活免疫系統(tǒng)是如今腫瘤免疫領(lǐng)域的重點研究對象。就意味著只有加強(qiáng)免疫應(yīng)答全過程才能對完成對癌癥的絕殺。然而，在一個納米平臺中實現(xiàn)這些目標(biāo)是非常具有挑戰(zhàn)性的。這是因為在不同階段起作用的免疫藥物具有不同的靶位點：能夠增強(qiáng)抗原呈遞的腫瘤疫苗靶向樹突細(xì)胞，能夠增強(qiáng)T細(xì)胞增殖的免疫小分子抑制劑，如吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)通路抑制劑1-甲基-D-色氨酸(1-mt)作用靶點位于腫瘤細(xì)胞基質(zhì)，但是，在效應(yīng)期起作用的抗PD-L1mAb(aPD-L1) 的靶標(biāo)位于腫瘤細(xì)胞膜上。因此，同時遞送靶向不同類型細(xì)胞或甚至細(xì)胞不同部位的免疫治療藥物并且使其各司其職互不干擾地是非常困難的。所以需要建立一種同時加強(qiáng)抗原呈遞階段、淋巴細(xì)胞活化增殖分化階段和腫瘤清除這三部分的一體化聯(lián)合治療納米平臺。此外，大多數(shù)現(xiàn)有的腫瘤免疫制劑均采用瘤內(nèi)注射，其臨床可行性差、依從性低、傷口面積大并且生理疼痛嚴(yán)重。

為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供基于免疫檢查點抑制劑的納米組裝體及其制備方法與應(yīng)用，該納米組裝體能夠?qū)崿F(xiàn)加強(qiáng)抗原呈遞階段、淋巴細(xì)胞活化增殖分化階段和腫瘤清除一體化聯(lián)合治療。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一方面，一種聚賴氨酸骨架接枝1-甲基-D-色氨酸的聚合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

該聚合物的數(shù)均分子量為2000～6000，m與n 比為1:8～15。該聚合物記為PLL-1-mt。