[發明專利]基于免疫檢查點抑制劑的納米組裝體及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910343587.9
• 申請日: 2019-04-26
• 公開（公告）號: CN110066395B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 欒玉霞;李倩
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;A61K39/395;A61K41/00;A61K9/51;A61K47/34;A61K47/36;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 濟南圣達知識產權代理有限公司 37221
• 代理人: 王磊

1.一種聚賴氨酸骨架接枝1-甲基-D-色氨酸的聚合物，其特征是，結構式如下：

，該聚合物的數均分子量為2000~6000，m與n比為1:8~15。

2.一種權利要求1所述的聚合物的制備方法，其特征是，采用叔丁氧羰基將1-甲基-D-色氨酸的氨基進行保護獲得Boc-1-mt，Boc-1-mt的羧基與聚賴氨酸的部分伯胺基團進行縮合反應獲得Boc-1-mt-PLL，將Boc-1-mt-PLL中的叔丁氧羰基脫除，獲得聚賴氨酸骨架接枝1-甲基-D-色氨酸的聚合物。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征是，對氨基進行保護的步驟為：將1-甲基-D-色氨酸、NaHCO₃和二碳酸二叔丁酯溶解后，將溶液冷卻至-1~0℃，然后升溫至室溫進行反應，反應后獲得Boc-1-mt。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，溶解采用的溶劑為水與四氫呋喃的混合物。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是，水與四氫呋喃的體積比為1:0.9~1.1。

6.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，溶液冷卻至-1~0℃，并保溫9~11min。

7.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，升溫至室溫，在室溫下進行反應的時間為22~26h。

8.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，反應結束后，去除溶劑獲得含有產品的水溶液，向水溶液中添加鹽酸至pH為1.0~1.1，采用乙酸乙酯進行萃取，去除水層獲得乙酸乙酯層，將乙酸乙酯去除后獲得Boc-1-mt。

9.如權利要求2所述的制備方法，其特征是，進行縮合反應的步驟包括：

將N-羥基琥珀酰亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和Boc-1-mt進行反應獲得活性中間酯；

將聚賴氨酸溶液的pH調節至10，然后加入所述活性中間酯，再調節pH至10，進行反應獲得Boc-1-mt-PLL。

10.如權利要求9所述的制備方法，其特征是，獲得活性中間酯的過程為：將N-羥基琥珀酰亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽溶解與無水N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入Boc-1-mt，室溫下反應3.5~4.5h，獲得Boc-1-mt-NHS ester1。

11.如權利要求9所述的制備方法，其特征是，聚賴氨酸與Boc-1-mt的質量比為1:0.6~1.2。

12.如權利要求9所述的制備方法，其特征是，聚賴氨酸與Boc-1-mt的質量比1:0.9。

13.如權利要求9所述的制備方法，其特征是，聚賴氨酸溶液的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物。

14.如權利要求13所述的制備方法，其特征是，N,N-二甲基甲酰胺和水的體積比為1:1。

15.如權利要求9所述的制備方法，其特征是，獲得Boc-1-mt-PLL的反應時間為40~50h。

16.如權利要求2所述的制備方法，其特征是，將反應后的含有Boc-1-mt-PLL的物料依次用等體積比的N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液和去離子水進行透析，透析液通過0.45mm膜過濾，然后凍干得目標產物Boc-1-mt-PLL。

17.如權利要求2所述的制備方法，其特征是，脫除叔丁氧羰基的步驟為：Boc-1-mt-PLL在室溫下溶解在三氟乙酸/二氯甲烷混合溶液中，室溫反應，用去離子水水透析后通過冷凍干燥。