[發(fā)明專利]一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910334815.6
• 申請(qǐng)日: 2019-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN110041320B
• 公開（公告）日: 2020-11-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王波;邵龍;李磊;王臻;朱國榮;屠勇軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/10
• 分類號(hào): C07D413/10
• 代理公司: 北京信諾創(chuàng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11728
• 代理人: 王宇

本發(fā)明提供了一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法，包括以下步驟：將阿齊沙坦溶解于醇與水的混合溶劑中；蒸餾出一部分混合溶劑；加入水，降溫析晶；分離固體，干燥，得到阿齊沙坦的結(jié)晶。本發(fā)明制備得到的阿齊沙坦的結(jié)晶為高純度的微粉化的阿齊沙坦，其粒徑分布可控且符合藥物制劑的要求。與機(jī)械粉碎法制備得到的微粉化的阿齊沙坦相比，本發(fā)明制備得到的微粉化的阿齊沙坦存放穩(wěn)定性更好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦(Azilsartan)是一種選擇性血管緊張素II受體拮抗劑(簡(jiǎn)稱ARB)，具有降壓和中樞神經(jīng)作用，可以單獨(dú)使用或者與其它降血壓藥物一起使用，由日本武田制藥公司(Takeda)研發(fā)，于2012年1月在日本獲得批準(zhǔn)上市，商品名為阿齊沙坦的化學(xué)名稱為2-乙氧基-1-{[2'-(2,5-二氫-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-羧酸，其結(jié)構(gòu)式如式I所示。

阿齊沙坦屬于難溶性藥物，在水中幾乎不溶。對(duì)于此類難溶性藥物，為了促使藥物顆粒快速溶解，提高生物利用率，需要減小藥物顆粒粒徑。因此，阿齊沙坦的藥用形式是微粉化顆粒。傳統(tǒng)的制備微粉化的阿齊沙坦的方法是采用機(jī)械粉碎的手段，但是阿齊沙坦粉碎時(shí)熱穩(wěn)定性不好，在粉碎過程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)。阿齊沙坦在粉碎過程中主要產(chǎn)生三種雜質(zhì)(在本文中稱為雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)F)，分別如下式II、式III、式IV所示。

為了得到純度高的微粉化的阿齊沙坦，中國專利CN103831159A中將液氮與阿齊沙坦混合進(jìn)行粉碎。然而，該方法需液氮超低溫條件，操作條件苛刻，且該方法不適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

因此，有必要開發(fā)一種操作條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備高純度的微粉化的阿齊沙坦的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種阿齊沙坦的結(jié)晶的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單，易于工業(yè)化應(yīng)用，且所得到的微粉化的阿齊沙坦的結(jié)晶的純度高，熱穩(wěn)定性好，粒徑分布可控且符合藥物制劑的要求。

本發(fā)明的制備阿齊沙坦的結(jié)晶的方法包括以下步驟：

(1)將阿齊沙坦溶解于醇與水的混合溶劑中；

(2)蒸餾出所述混合溶劑總重量的5％-30％的混合溶劑；

(3)加入水，降溫至0-5℃析晶；

(4)分離固體，干燥，得到阿齊沙坦的結(jié)晶。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(1)中所述阿齊沙坦的純度≥98％。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(1)中所述混合溶劑中的醇可以是甲醇和/或乙醇，優(yōu)選乙醇。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(1)中所述混合溶劑中的醇和水的重量比(g/g，或者，Kg/Kg)為4:1-20:1，優(yōu)選9:1-10:1。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(1)中所述混合溶劑與阿齊沙坦的重量比(g/g，或者，Kg/Kg)為30:1-80:1，優(yōu)選40:1-50:1。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(1)在35-60℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在40-60℃的溫度下進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(2)中蒸餾出所述混合溶劑總重量的10％-20％的混合溶劑。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(2)中控制攪拌轉(zhuǎn)速為100-150轉(zhuǎn)/分鐘。

根據(jù)本發(fā)明的方法，其中，步驟(3)中加入的水為0-5℃的水。