[發明專利]一種藥物組合物

在審

• 申請號: 201910334277.0
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN110433131A
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 郭嘉俊;宋平;趙步文;游勁松;黃芳芳
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司;乳源縣永星技術服務有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/19;A61K9/10;A61K31/27;A61K47/26;A61K47/22;A61K47/36;A61P25/28
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及一種藥物組合物，本發明涉及一種((((1r,3R,5S,7r)?3,5?二甲基金剛烷?1?基)氨基甲酰)氧基)?苯甲酸甲酯長效注射制劑。所述制劑包含((((1r,3R,5S,7r)?3,5?二甲基金剛烷?1?基)氨基甲酰)氧基)?苯甲酸甲酯、助懸劑、穩定劑、緩沖劑、滲透壓調節劑、pH調節劑、溶劑，所述制劑可以為即用型液體注射劑，也可以為凍干粉針劑，所述制劑注射后具有明顯緩釋效果，可減少給藥次數，延長藥物作用時間，提高患者依從性，提高生物利用度。同時，本發明還提供了制備上述((((1r,3R,5S,7r)?3,5?二甲基金剛烷?1?基)氨基甲酰)氧基)?苯甲酸甲酯長效注射制劑的方法，該方法簡單經濟，適用于工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥制劑領域，具體涉及一種((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯長效注射制劑。

背景技術

阿爾茨海默癥(Alzheimer，簡稱AD)是老年人常見病之一，以記憶力衰退、認知功能喪失等為主要臨床特征，是一種慢性神經功能退化性疾病。隨著人口老齡化速度的加快，該病的發病率不斷增加。在80歲以上人群中，約有20％患有阿爾茨海默癥。由于患者在記憶、判斷和思考方面存在問題，使其生活自理能力下降，且精神上承受著極大的痛苦。另外，該病病程持續時間較長，從而大大增加了社會及家庭的負擔。

美金剛屬于興奮性氨基酸受體拮抗劑，用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。目前國內外上市的有經口服給藥的鹽酸美金剛片、鹽酸美金剛溶液、鹽酸美金剛緩釋膠囊。這些劑型血藥濃度維持時間短，需要頻繁給藥，增加了患者的不順應性和不良反應，且由于患者認知障礙及其他癥狀的影響，主動用藥能力下降，常導致治療失敗。

目前并沒有美金剛及其鹽或酯的長效注射劑上市，現有技術中缺乏對美金剛及其鹽的非腸道給藥制劑的研究。((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯，其結構如下式(01)所示，為鹽酸美金剛經成酯修飾得到的前藥，與鹽酸美金剛相比，該化合物溶解度顯著降低，幾乎不溶于水。通過藥物在組織部位緩慢溶出，延緩藥物進入血液循環的速率，在體內起到緩慢釋放的效果，從而達到長效治療的目的。

發明內容

發明概述

本發明第一方面提供了一種((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯長效注射制劑，該制劑中((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯的濃度較高、粒徑可控，可在有限的注射體積內，獲得較高的給藥劑量，達到長效釋藥的作用，該制劑可以是以混懸液的形式保存于預填充注射器中，也可以是以凍干粉的形式保存于西林瓶中，前者可以直接使用，后者以配套的無菌注射用水混合調配成混懸液使用，采取肌肉注射方式，相對于口服美金剛片劑，發明優勢包括：

(1)該混懸液中API(藥物活性成分)以不溶性顆粒存在，溶解度低，藥物注射后具有明顯緩釋效果，

可明顯降低給藥次數，延長藥物作用時間，提高患者順應性；

(2)本制劑藥物載藥量較高，可獲得至少2周或更長時間的給藥劑量；

(3)該混懸液中API粒度可控，具有良好的可注射性，有利于提高其生物利用度；

(4)該混懸液經凍干后，具有良好的穩定性，利于儲藏和運輸。

本發明第二方面提供了一種第一方面所述((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯長效注射制劑的制備方法，該方法簡單易行，穩定性好，安全性高，適于工業化生產，該方法還可增加冷凍干燥步驟，制備得((((1r,3R,5S,7r)-3,5-二甲基金剛烷-1-基)氨基甲酰)氧基)-苯甲酸甲酯凍干制劑。