[發明專利]多分支聚唾液酸衍生物及其制備方法

在審

• 申請號: 201910332956.4
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN110041443A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發明（設計）人: 林紹強
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學附屬第一醫院
• 主分類號: C08B37/00
• 分類號: C08B37/00;A61K47/61
• 代理公司: 重慶市諾興專利代理事務所(普通合伙) 50239
• 代理人: 劉興順

本發明公開了多分支聚唾液酸衍生物及其制備方法，屬于高分子材料技術領域，多分支聚唾液酸衍生物及其制備方法，可以實現相較于單鏈或雙鏈的聚唾液酸衍生物，本多分支聚唾液酸衍生物的流體力學體積更大，從而使其對接近藥物表面的大分子或者細胞的阻止作用更為有效，從而有效降低免疫反應的產生，使得此藥物的治療效果更好，使得使用本藥物進行治療的治愈率更高，同時通過在雙層定溫反應容器中進行本藥物，工作人員可以通過肉眼直接觀察，或者光線發射器和光纖傳感器的配合來判斷反應物是否降至0℃，不需要直接與反應物接觸，從而有效提高本多分支聚唾液酸衍生物的純凈度以及衛生度。

技術領域

本發明涉及高分子材料技術領域，更具體地說，涉及多分支聚唾液酸衍生物及其制備方法。

背景技術

目前，藥物的種類繁多，就其分子量大小來分，一般可分為兩大類：一類分子量較低，通常在1000以下，絕大多數為常用的化學合成藥物和一些天然藥物，如氮芥，順鉑，5-氟尿嘧啶，紫杉醇等都屬此列；另一類則分子量較大，絕大多數由基因工程生產的蛋白質和多肽藥物。但是無論小分子藥物還是大分子藥物，都存在著毒性大，溶解性差，半衰期短等缺點。對蛋白質和多肽藥物還存在免疫原性的問題。

蛋白質化學修飾技術是近年來快速發展的新興技術。利用基因工程方法生產的多肽、蛋白質類藥物在臨床應用中往往存在穩定性差、活性偏低、體內半衰期短、引起免疫反應等問題，通過化學修飾可以有效改善上述不足之處，同時，蛋白質化學修飾也是進行蛋白質結構功能研究的一個重要手段。

在US05846951和WO0187922描述了利用天然的PSA來改進蛋白質治療劑的藥代動力學性質。描述了依靠聚合物非還原端的化學衍生來產生蛋白質反應活性醛基將多糖連接到治療劑上的方法。在WO2005016973中，描述了由末端唾液酸單元引入巰基反應活性基團的多糖衍生物。產物可用于蛋白質的定位衍生。在CN101160326公開了一種新的PSA衍生物，其中還原和/或非還原端的末端唾液酸被轉化為N-羥基琥珀酰亞胺酯(NHS)基因?？梢耘c含有胺基或肼基團的底物反應。

盡管已經描述的各種將PSA連接到治療藥劑上的方法在理論上是可行的，但是為使蛋白與PSA非還原端(醛的形式)反應生成的綴合物達到可接受的量，所要求的反應時間在較高溫度下將不利于蛋白質的穩定性。其次，所需的反應物濃度可能難以實現或不夠經濟。

眾所周知，藥物高分子化后的性能和所用的高分子材料的結構、分子量、分子量分布以及高分子的構型有關。同一結構，不同分子量的高分子在修飾藥物后，會產生不同的性質；同一結構，相同分子量，但構型不同的高分子在修飾藥物后，也會產生很大的差異。目前在對蛋白質或者其它藥物進行聚唾液酸化時用的都是單鏈聚唾液酸，存在的幾個問題使得所制備的聚唾液酸與蛋白質或者藥物的結合物的優點難以實現。其一是PSA的結合使蛋白質或者藥物的結合物生物活性降低。另外，在形成結合物時PSA可以發生部分水解斷裂，使結合物失去了由結合PSA帶來的優點。在研究中人們發現，PSA對生物活性物質的修飾效果與所使用的PSA的分子的分子量及特定的修飾度相關。一般來說，所用的PSA的分子量越大，修飾度越高，PSA-蛋白質結合物的抗原性越小，排除時間越長。為了解決這個問題，我們合成了雙鏈聚唾液酸。

現有的聚唾液酸衍生物多為單鏈后雙鏈的，其對于接近藥物表面的大分子或者細胞的阻止作用極為有限，導致免疫反應的發生率很高，使得很多病人因高的免疫反應而治愈率降低，并且在藥物的制備過程中，對于溫度的要求很高，某些步驟需要反應物在0℃下進行，一般測溫的方法是，使用溫度傳感器進行測量，但是這種方式，溫度傳感器需要與反應物直接接觸，極易對反應物造成污染，導致后期藥物成品的衛生度和純凈度均會受到很大的影響。

發明內容

1.要解決的技術問題