[發明專利]一種孟魯司特鈉中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201910331500.6
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN111848511A
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 甄宜戰;周化印;趙顯棟;陳敬金;張志強
• 申請（專利權）人: 山東百諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種孟魯司特鈉中間體的合成方法，包括以下步驟：(1)化合物(IV)與3?溴芐溴發生Witting反應得到化合物(II)；(2)化合物(II)與化合物(III)在鈀催化劑作用下，通過偶聯反應得到化合物(I)。該合成方法步驟短，條件溫和，操作簡便，有益于降低工藝成本，實現工業化生產。

1、技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種孟魯司特鈉中間體的合成方法。

2、背景技術

孟魯司特鈉(Montelukast Sodium)是由美國默克公司開發的抗哮喘藥物，于1998年2月20日獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)的批準上市，商品名為順爾寧(Singulair)。孟魯司特鈉作為選擇性的白三烯受體拮抗劑，可與呼吸道中的白三烯受體選擇性的結合，是一種高效、低毒、安全的平喘消炎和抗過敏藥物。

孟魯司特鈉的化學名為：1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]環丙烷乙酸鈉，其化學結構式如下所示。

式(I)化合物為制備孟魯司特鈉的重要中間體，其中文名稱為((E)-2-[3-[3-[2-(7-氯喹啉基)乙烯基]苯基]-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，化學結構式如下所示。

WO2008058118公開了以間苯二甲醛和7-氯-2-甲基喹啉為初始原料制備孟魯司特鈉中間體的方法，其制備路線如下：

該合成路線長(共7步)，反應條件苛刻，收率較低，因此成本較高，生產周期長，不適合工業化生產。因此，亟需開發一種反應方法簡單、收率高，且適合工業化生產新工藝路線。

3、發明內容

本發明的目的是解決現有技術中存在的問題，提供一種新的孟魯司特鈉中間體的合成方法。該合成方法步驟短，條件溫和，操作簡便，有益于降低工藝成本，實現工業化生產。

具體的說，本發明提供了一種孟魯司特鈉中間體合成方法，包括以下步驟：

(1)化合物(IV)與3-溴芐溴發生Wittig反應得到化合物(II)；

(2)化合物(II)與化合物(III)在鈀催化劑作用下，通過偶聯反應得到化合物(I)。

其中，

步驟(1)中，所述的Wittig反應包括以下步驟：3-溴芐溴與P(R)₃在有機溶劑中反應制備得到季鏻鹽中間體，然后加入堿，得到葉立德中間體，葉立德中間體再與式(IV)化合物一鍋法反應，制備得到式(II)化合物；

所述R為苯基或乙基。

優選的，R為苯基。

優選的，所述的3-溴芐溴和P(R)₃在有機溶劑中反應溫度為60～150℃，優選為80～120℃。

優選的，所述的3-溴芐溴和P(R)₃在有機溶劑中反應時間為2～12h，優選為2～6h。

優選的，所述的3-溴芐溴、P(R)₃與式(IV)化合物的摩爾比為(1～1.5)：(1～1.5)：1，優選為(1～1.1)：(1～1.1)：1。

優選的，所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲苯中的一種或幾種。