[發明專利]維格列汀的制備方法

有效

• 申請號: 201910331195.0
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN110092738B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 譚回;李維平
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫院
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

本發明提供了一種維格列汀的制備方法，通過在咪唑并噻唑作為手性配體和鈀催化劑存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保護的(S)?3?氨基?3?氰基?丙酸乙酯為起始原料，經環合、脫保護、偶聯等步驟，獲得高產率高純度的維格列汀產物，反應路線短，產率高，副產物少，降低了生產成本，有利于工業化生產。

技術領域

本申請涉及一種治療糖尿病的藥物維格列汀的制備方法，屬于西藥合成領域。

背景技術

近年來糖尿病發病率逐年提高，糖尿病已成為繼心血管類疾病惡性腫瘤后又一嚴重威脅人類健康的非傳染性疾病。而糖尿病的II型發病率占90％，II型糖尿病的發病機制主要是因為人機體對胰島素的抗性和胰島素，細胞的功能缺陷所引發的。臨床上用于II型糖尿病治療藥主要有胰島素分泌促進劑，磺酰脲類、氯茴苯酸類、胰島素增敏劑類、胰島素及胰島素受體激動劑和二肽基肽酶-4 抑制劑。

維格列汀(vildagliptin)，化學名為(2S)-1-[[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?]-2-氰基-吡咯烷，是由諾華公司開發的一種強效選擇性二肽基肽酶-抑制劑，用于II型糖尿病的治療,化學結構式如下式所示。

維格列汀可以與磺酰脲類、吡格列酮、二甲雙胍、胰島素等藥物聯合用藥，降血糖效果明顯。維格列汀的開發前景良好，其合成工藝的研究引起了市場上的廣泛關注。

維格列汀的的合成方法按照反應原料不同，可以分為三類。其一，以L-脯氨酰胺為原料，和氯乙酰氯反應，經取代反應和脫水縮合，再與3-氨基-1-羥基- 金剛烷反應，得到維格列汀，后續研發人員在此基礎上多有改進，但總反應步驟長，收率較低；其二，以(S)-2-氰基-吡咯烷為反應原料，與酰氯和3-氨基-1- 羥基-金剛烷反應，得到維格列汀，該路線反應步驟短，操作方便，但(S)-2-氰基 -吡咯烷價格昂貴，生產成本較高；其三，以L-脯氨酸為原料，和氯乙酰氯反應，經取代反應、縮合反應、脫水反應，再與3-氨基-1-羥基-金剛烷反應，得到維格列汀，雖然步驟有所縮短，但產物純度低，總收率不高。

為解決上述技術問題，本申請提供一種新的制備維格列汀的方法。基于第二種制備方法，利用有機小分子合成領域中鈀催化劑與手性配體在環狀手性化合物合成中的應用，通過不斷篩選反應條件，發現在特定咪唑并噻唑配體和鈀催化劑存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保護的(S)-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯為起始原料，能夠高產率、高選擇性獲得反應原料(S)-2-氰基-吡咯烷，進而降低了生產成本，有利于工業化生產。另外，重結晶過程進一步提升了產物純度，獲得的產品HPLC顯示純度大于99.9％。

發明內容

本發明要解決的技術問題是針對現有技術中，維格列汀反應路線較為繁瑣，反應原料(S)-2-氰基-吡咯烷價格昂貴，產物純度不高等問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供的技術方案為：

一種維格列汀的合成方法，其合成路線如下：

具體反應過程包括：

在四氫呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化劑三氟乙酸鈀和手性配體L₁及醋酸銅存在下，通入空氣，30-50℃下攪拌 3-5小時，TLC監測反應進程，待反應完畢，加水分層，有機相無水硫酸鎂干燥過夜，減壓濃縮，甲苯溶解，加入固體氫氧化鈉，氮氣保護下封管加熱至180℃，反應10-12小時，冷至室溫，過濾，減壓除去溶劑，經柱層析，獲得化合物 (S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷；

催化劑三氟乙酸鈀和手性配體L₁的摩爾用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸銅的摩爾用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3- 氨基-3-氰基-丙酸乙酯的摩爾用量比為1-2:1；氫氧化鈉的摩爾用量是 (S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的1-5倍。