[發(fā)明專利]維格列汀的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910331195.0
• 申請日: 2019-04-24
• 公開（公告）號: CN110092738B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發(fā)明（設計）人: 譚回;李維平
• 申請（專利權）人: 深圳市第二人民醫(yī)院
• 主分類號: C07D207/16
• 分類號: C07D207/16
• 代理公司: 北京開陽星知識產權代理有限公司 11710
• 代理人: 姚金金

1.一種維格列汀的制備方法，其特征在于，包括以下合成路線：

2.根據權利要求1所述維格列汀的制備方法，其特征在于：

在四氫呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化劑三氟乙酸鈀和手性配體L₁及醋酸銅存在下，通入空氣，30-50℃下攪拌3-5小時，TLC監(jiān)測反應進程，待反應完畢，加水分層，有機相無水硫酸鎂干燥過夜，減壓濃縮，甲苯溶解，加入固體氫氧化鈉，氮氣保護下封管加熱至180℃，反應10-12小時，冷至室溫，過濾，減壓除去溶劑，經柱層析，獲得化合物(S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷；

催化劑三氟乙酸鈀和手性配體L₁的摩爾用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸銅的摩爾用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的摩爾用量比為1-2:1；氫氧化鈉的摩爾用量是(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的1-5倍。

3.根據權利要求1所述維格列汀的制備方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷，1-3倍摩爾量的甲磺酸，加熱至40℃-60℃，反應1-4小時，降至室溫，加入蒸餾水，分液，有機相濃縮，經柱層析獲得(S)-2-氰基-吡咯烷。

4.根據權利要求1所述維格列汀的制備方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-2-氰基-吡咯烷，1-2倍摩爾量的氯乙酰氯，1-3倍摩爾量的三乙胺，回流反應0.5-2小時，冷至室溫，加入蒸餾水，分液，有機相濃縮，經柱層析得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基-吡咯烷。

5.根據權利要求1所述維格列汀的制備方法，其特征在于：在二氯甲烷中，加入(S)-N-氯乙酰基-2-氰基-吡咯烷和1-1.5倍摩爾量的3-氨基-1-羥基-金剛烷、1-3倍摩爾量的K₂CO₃，40℃-60℃下反應3-8小時，加入蒸餾水，分液，有機相濃縮，經柱層析，獲得維格列汀。

6.根據權利要求1所述維格列汀的制備方法，其特征在于：獲得維格列汀產品后，還包含重結晶純化步驟。

7.根據權利要求6所述維格列汀的制備方法，其特征在于：將維格列汀粗品溶于二氯甲烷，滴加甲酸水溶液至體系pH為4-4.5，加熱至40℃-50℃攪拌10-20分鐘，分層，水相用碳酸鈉水溶液調節(jié)pH至7.5-8，攪拌10-20分鐘，二氯甲烷萃取，有機相濃縮，干燥，得純品，HPLC純度大于99.9％。