[發(fā)明專利]一種托法替布有關(guān)物質(zhì)的制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910330392.0
• 申請(qǐng)日: 2019-04-23
• 公開（公告）號(hào): CN109824676A
• 公開（公告）日: 2019-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曾偉強(qiáng);賀境杰;高玉賀;程雪清;王衡新;宋志林
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天地恒一制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明托法替布有關(guān)物質(zhì)的制備方法與應(yīng)用，提供了一種托法替布有關(guān)物質(zhì)式Ⅲ所示的化合物的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高，能快速地獲取高純度的托法替布有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品，有利于托法替布的質(zhì)量研究、雜質(zhì)控制，從而提高托法替布的質(zhì)量控制水平。式Ⅲ。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種托法替布有關(guān)物質(zhì)的制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

托法替布（Tofacitinib）是由輝瑞公司開發(fā)的一種Janus激酶（JAK）抑制劑，用于治療對(duì)甲氨蝶呤（MTX）應(yīng)答不佳或不能耐受的中度至嚴(yán)重活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成年患者。臨床上使用的可為托法替布或枸櫞酸托法替布。國(guó)內(nèi)外已有枸櫞酸托法替布片上市。

枸櫞酸托法替布（Tofacitinib citrate）化學(xué)名為3-[( 3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基］哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈-枸櫞酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示。

Ⅰ

枸櫞酸托法替布的原研企業(yè)——輝瑞公司在中國(guó)申請(qǐng)了有關(guān)枸櫞酸托法替布制備方法的發(fā)明專利，其專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N200680027901.3、發(fā)明名稱為“吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物、其中間體和合成方法”。該申請(qǐng)公開了一種枸櫞酸托法替布制備方法：順式-1-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶鹽酸鹽經(jīng)L-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到( 3R,4R) -1-芐基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽（化合物2，酒石酸鹽），再與2,4-二氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶發(fā)生親核取代反應(yīng)得到2-氯-4-{(甲基)[( 3R,4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶，繼而在鈀炭[Pd(OH)2/C]催化下與氫氣反應(yīng)，脫掉芐基和氯，生成關(guān)鍵中間體(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺。其后，該中間體與氰乙酸乙酯發(fā)生親核反應(yīng)生成托法替布，再與枸櫞酸成鹽即得到枸櫞酸托法替布。最后，粗品枸櫞酸托法替布經(jīng)乙醇/水混合溶劑重結(jié)晶得到精品枸櫞酸托法替布。所述反應(yīng)式如式Ⅱ所示。

式Ⅱ

有關(guān)物質(zhì)是指在制備過(guò)程中可能出現(xiàn)的雜質(zhì)。任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。雜質(zhì)研究對(duì)建立檢測(cè)方法、分析雜質(zhì)含量、并確定合理的雜質(zhì)限度起到至關(guān)重要的作用。

降解雜質(zhì)是指藥品在特定溫度、濕度、光照和空氣的條件下發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、聚合等化學(xué)反應(yīng)生成的雜質(zhì)。發(fā)明人經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，托法替布在堿性條件下水解主要生成雜質(zhì)(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺，即反應(yīng)式Ⅱ中的托法替布中間體4。但托法替布在酸性或堿性條件下發(fā)生水解或醇解，還會(huì)生成其他降解雜質(zhì)。這些降解雜質(zhì)會(huì)影響枸櫞酸托法替布的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供托法替布有關(guān)物質(zhì)及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種托法替布有關(guān)物質(zhì)如式Ⅲ所示的化合物的制備方法，所述式Ⅲ的化學(xué)名稱為3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基）]哌啶-1-基]-3-氧代-1-丙酸乙酯；

式Ⅲ

所述制備方法為基于式Ⅶ的合成路線；

式Ⅶ。

進(jìn)一步，所述方法具體包括以下步驟：

步驟一：將丙二酸單乙酯與酰氯和有機(jī)堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行攪拌反應(yīng)；