[發(fā)明專利]嵌合抗原受體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910327863.2
• 申請日: 2013-12-19
• 公開（公告）號: CN110041432A
• 公開（公告）日: 2019-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯圖爾特·阿博特;畢濤·梁;天建·李
• 申請（專利權(quán)）人: 細胞基因公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N5/10
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11262
• 代理人: 賀淑東

本發(fā)明提供的是治療性多肽，例如嵌合抗原受體，其能夠引導(dǎo)免疫細胞(例如T淋巴細胞)至靶抗原，并且當抗原與多肽結(jié)合時能夠引起T細胞增殖或?qū)⒄故驹摽乖募毎麣⑺溃渲性摱嚯陌瑏碜訲細胞共抑制蛋白(諸如CTLA4或PD?1)的跨膜域。本發(fā)明還提供的是表達該多肽的T淋巴細胞及這樣的T淋巴細胞治療疾病(諸如癌癥)的用途。

本申請是申請日為2013年12月19日、申請?zhí)枮?01380073452.6、名稱為“嵌合抗原受體”的發(fā)明申請的分案。

本申請要求2012年12月20日申請的美國臨時專利申請第61/740,113號和2013年3月13日申請的美國臨時專利申請第61/779,925號的優(yōu)先權(quán)，所述各臨時專利申請通過引用其全部結(jié)合到本文中。

1.領(lǐng)域

本文中的公開內(nèi)容涉及免疫學(xué)領(lǐng)域，更準確地說涉及T淋巴細胞或其它免疫細胞的修飾。

2.背景

免疫系統(tǒng)的細胞(例如T淋巴細胞(也稱為T細胞))通過受體或受體復(fù)合物識別特定抗原并與其相互作用，在識別此類抗原并與其相互作用時，引起該類細胞的活化。此類受體的一個實例是抗原特異性T淋巴細胞受體復(fù)合物(TCR/CD3)，一種八個蛋白質(zhì)的復(fù)合物。T細胞受體(TCR)在T淋巴細胞的表面上表達。具有不變結(jié)構(gòu)的一種組分CD3在TCR被配體占據(jù)之后負責細胞內(nèi)信號傳遞。對抗原-CD3復(fù)合物(TCR/CD3)的T淋巴細胞受體識別由主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的蛋白質(zhì)呈遞給它的抗原性肽。MHC和肽的復(fù)合物在抗原呈遞細胞和其它T淋巴細胞靶標的表面上表達。TCR/CD3復(fù)合物的刺激導(dǎo)致T淋巴細胞的活化并隨之發(fā)生抗原特異性免疫應(yīng)答。TCR/CD3復(fù)合物在效應(yīng)功能和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中起重要的作用。

T淋巴細胞需要第二信號—共刺激信號(co-stimulatory signal)才能變成完全活性的。若沒有這樣的信號，T淋巴細胞對結(jié)合于TCR的抗原無應(yīng)答，或者變成無能的(anergic)。這樣的共刺激信號例如由CD28(一種T淋巴細胞蛋白)提供，CD28與產(chǎn)生抗原的細胞(antigen-producing cells)上的CD80和CD86相互作用。ICOS(可誘導(dǎo)共刺激分子(Inducible COStimulator))(另一種T淋巴細胞蛋白)當結(jié)合于ICOS配體時提供共刺激信號。CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4)，也稱為CD152，是在輔助T細胞和CD4+T細胞的表面上表達的一種受體，其下調(diào)T細胞活性。CTLA4與其關(guān)聯(lián)配體CD80和CD86的結(jié)合導(dǎo)致T細胞活化和增殖降低。PD-1(編程性細胞死亡-1)，也稱為CD279，目前理解為負調(diào)節(jié)T細胞受體(TCR)信號并且廣泛地負調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。

已經(jīng)通過對單多肽鏈(一般稱為嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor,CAR))的遺傳重組方法降低TCR復(fù)合物的必需抗原-結(jié)合、信號傳遞和刺激功能。參見例如，Eshhar，美國專利第7,741,465號；Eshhar，美國專利申請公布第2012/0093842號。攜帶此類CAR的T淋巴細胞一般被稱為CAR-T淋巴細胞。CAR經(jīng)特異性構(gòu)建以在對CAR所結(jié)合的特定抗原應(yīng)答時刺激T細胞活化和增殖。

3.概述

在一個方面，本文提供的是多肽，例如嵌合抗原受體(參見例如，Eshhar，美國專利第7,741,465號)，其可由免疫系統(tǒng)細胞(例如，T淋巴細胞(T細胞))表達，在這樣的免疫系統(tǒng)細胞中是膜結(jié)合的，并且其包含來自在正常情況下將抑制信號傳遞至這樣的免疫系統(tǒng)細胞的免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)的跨膜域(transmembrane domain)，例如來自CTLA4(細胞毒性T-淋巴細胞抗原4或細胞毒性T-淋巴細胞相關(guān)蛋白4)或PD-1(編程性細胞死亡-1)的跨膜域。