[發明專利]一種用于熒光成像介導的光熱和化學聯合腫瘤治療的光熱試劑的制備方法及其應用

在審

• 申請號: 201910326184.3
• 申請日: 2019-04-23
• 公開（公告）號: CN109999198A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 沈龍祥;潘登余;耿弼江
• 申請（專利權）人: 上海市第六人民醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/00;A61K9/127;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 車超平

本發明涉及一種用于熒光成像介導的光熱腫瘤治療的光熱試劑的制備方法及其應用，該方法首先在制備脂質薄膜時添加吲哚青綠熒光染料，隨后將其與碳點一起包覆在熱敏性脂質體中，并且使用硫酸銨梯度法，將阿霉素封裝在其親水核中，制備獲得熱敏性脂質體?吲哚菁綠?碳點和熱敏性脂質體?吲哚菁綠?碳點?阿霉素，通過利用脂質體的被動靶向能力，不僅可以有效延長其血液循環時間，而且可以在腫瘤部位有效富集。到達腫瘤組織后,在激光的照射下，碳點可以吸收激光的能量并轉化為熱能，隨后熱敏性脂質體溫度升高后會釋放出吲哚青綠和阿霉素，從而實現光熱治療和化療的聯合腫瘤治療。

技術領域

本發明屬于光熱試劑制備技術領域，尤其涉及一種用于熒光成像介導的光熱和化學聯合腫瘤治療的光熱試劑的制備方法及其應用。

背景技術

抗腫瘤藥物(anti-tumor drug)為治療腫瘤疾病的一類藥物。國際上臨床常見的抗腫瘤藥物約80余種，大致可分為以下6類：細胞毒類藥物、激素類藥物、生物反應調節劑、單克隆抗體藥物、其他類藥物、輔助藥。其中細胞毒類藥物由分為作用于DNA化學結構的藥物、影響核酸合成的藥物、作用于核酸轉錄的藥物、作用于DNA復制的拓撲異構酶Ⅰ抑制劑和主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物和其他細胞毒藥，這六類藥物。

阿霉素是一種作用于核酸轉錄的藥物，又稱為多柔比星，可抑制RNA和 DNA的合成，對RNA的抑制作用最強，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。主要適用于急性白血病，對急性淋巴細胞白血病及粒細胞白血病均有效，一般作為第二線藥物，即在首選藥物耐藥時可考慮應用此藥。惡性淋巴瘤，可作為交替使用的首選藥物。乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其他各種癌癥都有一定療效，多與其他抗癌藥聯合使用。此藥物現主要為口服、腔內注射或者膀胱內注射。由于其過量使用易造成嚴重心臟毒性、血小板及白細胞減少和肝功能損害，因此其使用劑量受到嚴格控制。

靶向藥物(也稱作靶向制劑)是指被賦予了靶向(Targeting)能力的藥物或其制劑。其目的是使藥物或其載體能瞄準特定的病變部位，并在目標部位蓄積或釋放有效成分。靶向制劑可以使藥物在目標局部形成相對較高的濃度，從而在提高藥效的同時抑制毒副作用，減少對正常組織、細胞的傷害。

近紅外光熱治療劑是指利用在近紅外光區具有較高光熱轉換效率的試劑，將其通過血管注射入生物內部，利用靶向性識別技術聚集在腫瘤組織附近，并在近紅外光的照射下將光能轉化為熱能來殺死癌細胞的一種治療試劑。但是目前的光熱治療劑的靶向性差、近紅外區吸收能力差等特點，限制了光熱治療劑在臨床中的應用。

吲哚菁綠(ICG)是唯一被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，可用于臨床使用的近紅外熒光造影劑。在臨床上，ICG被廣泛應用于對肝功能、心輸出量、視網膜的脈管系統的輔助診斷。它還能作為熒光探針發射波長為820nm 的近紅外熒光，同時能作為感光劑，吸收光能并將其轉化成熱能或產生單線態氧，進而殺傷腫瘤細胞。然而，ICG在水溶液中很不穩定、在血液循環中容易被快速清除，分子間容易形成二聚體導致熒光淬滅。這些不足嚴重限制了ICG在腫瘤診斷及治療方面的應用。研究人員近年來嘗試利用各類納米載體搭載ICG，以期提高其穩定性、延長其血液循環時間并賦予其腫瘤靶向性。

脂質體作為藥物載體，具有可生物降解、無免疫原性、無毒性和特異性腫瘤靶向等優點，利用脂質體搭載藥物可提高藥物的治療指數、降低藥物劑量并降低毒副作用。近年來脂質體作為藥物載體的研究已取得長足的進步，已有研究發現將HSA包覆于脂質體表面可降低微粒對巨噬細胞的親和力，從而延長循環時間提高靶向性。

碳點的特點為易溶于水、毒性低、綠色環保、研制成本低、可生物相容等優點，是一種新型碳基零維材料，也是一種制備新型光熱治療劑的理想材料，但由于碳點尺寸小，不能通過靜脈注射有效的進入到腫瘤部位。

但目前并未涉及將碳點和熒光染料(ICG)雙重靶向近紅外光熱治療劑及其與化學治療聯合使用治療腫瘤的報道。

發明內容