[發明專利]一種氧頭孢烯母核中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201910325929.4
• 申請日: 2019-04-23
• 公開（公告）號: CN110003236A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 王作弟
• 申請（專利權）人: 山西千岫制藥有限公司
• 主分類號: C07D499/74
• 分類號: C07D499/74;C07D499/12;C07D499/08
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• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種氧頭孢烯母核中間體的制備方法，該方法以6?氨基青霉烷酸（6?APA）為原料，先與酰化試劑發生酰化反應后，再和二苯甲酮腙在過氧化物作用下反應制得終產物氧頭孢烯母核中間體。本發明所述的氧頭孢烯母核中間體的制備方法制備操作簡單，摩爾收率高，反應條件溫和，輔料毒性低，對環境影響小，且本發明的產品純度（HPLC)可以達到99%。

技術領域

本發明涉及化學藥物合成技術領域，具體涉及一種氧頭孢烯母核中間體的制備方法。

背景技術

氧頭孢烯母核中間體是制備氟氧頭孢和拉氧頭孢的關鍵中間體，該類抗生素具有抗菌譜廣，殺菌作用強，對β-內酰胺酶高度穩定的特點，該類抗生素對常見的腸桿菌屬陰性桿菌包括大腸桿菌、克雷白氏肺炎桿菌及克雷白菌屬、變形桿菌屬摩根士桿菌、雷極氏普魯菲登氏菌、枸櫞酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、硫桿菌屬等 細菌均有強大抗菌作用，目前國內對氧頭孢烯母核中間體的研究較少，制備成本高，不適用于工業化。

發明內容

本發明的目的就是為了解決上述問題，提供了一種氧頭孢烯母核中間體的制備方法。

術語說明：

氧頭孢烯母核中間體，化學結構式如下：

6-氨基青霉烷酸（6-APA），化學結構式如下：

6-對甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸，化學結構式如下：

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種氧頭孢烯母核中間體的制備方法，包括以下制備步驟：

（1）、向反應容器中加入6-氨基青霉烷酸（6-APA）和去離子水，攪拌均勻，加入堿性物質，攪拌至6-氨基青霉烷酸（6-APA）完全溶解，反應料液呈透明狀；

（2）、向反應料液中加入酰化試劑，反應時間為4h，得到反應產物6-對甲基苯甲酰胺基-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二環[3.2.0]庚烷-2-羧酸;

（3）、步驟（2）反應完畢后，用6N鹽酸將反應料液的酸堿度調節至PH=2~4，向反應料液中加入二氯甲烷、碘、二苯甲酮腙和質量分數為25%過氧化氫溶液，反應時間為4h；

（4）、步驟（3）反應完畢后，靜置分層，萃取得二氯甲烷相，負壓蒸餾后，加入甲醇攪拌結晶，過濾后得結晶物，將結晶物用甲醇洗滌，得到氧頭孢烯母核中間體。

進一步的，所述步驟（1）、步驟（2）、步驟（3）和步驟（4）的反應溫度均為0~10℃。

進一步的，所述步驟（3）中質量分數為25%過氧化氫溶液的加入方式為滴加。

進一步的，所述步驟（1）中堿性物質為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種或兩種。

進一步的，所述步驟（2）中的酰化試劑為苯甲酰氯和對甲基苯甲酰氯中的一種。

進一步的，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、酰化試劑和堿性物質的摩爾比為1∶（1~1.3）∶（1.2~1.6），最佳摩爾比為1:1.1:1.2。

進一步的，所述6-氨基青霉烷酸（6-APA）、二苯甲酮腙和雙氧水的摩爾比為1∶（1~1.2）∶（2.5~5.0），最佳摩爾比為1:1.1:3.0。

本發明所述方法的制備路線如下：

第一步反應