[發明專利]一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法

在審

• 申請號: 201910325925.6
• 申請日: 2019-04-23
• 公開（公告）號: CN110003006A
• 公開（公告）日: 2019-07-12
• 發明（設計）人: 王作弟
• 申請（專利權）人: 山西千岫制藥有限公司
• 主分類號: C07C67/313
• 分類號: C07C67/313;C07C69/736
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法，包括以下制備步驟：以4?(4?甲氧基芐基氧基)苯乙酸?4?甲氧基芐基酯為原料，在有機溶劑中與叔丁醇鉀反應后，向反應料液中通入二氧化碳反應制得拉氧頭孢酸7位側鏈。本發明所公開的拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法制備操作簡單，制備原料廉價易得，制備成本低，反應路線短，摩爾收率高，易于工業化，且制備的成品純度（HPLC）可達99%。

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術領域，具體涉及一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法。

背景技術

拉氧頭孢鈉在國內上市后，由于其與體內蛋白結合率低，具有良好的組織移行性，能廣泛分布于腦脊液、痰、膽囊、腹腔滲出液、臍帶血、羊水、子宮等各種體液和臟器中，且抗菌作用迅速、高效和抗厭氧菌，在機體中血藥濃度維持較久等特點，對臨床各個系統均有較好療效，近年來的需求量在逐年增加，拉氧頭孢酸7位側鏈作為生產拉氧頭孢鈉的主要原料，使得它的化學合成方法不斷被人們所創新，現有的拉氧頭孢酸7位側鏈制備方法制備過程復雜，摩爾收率相對較低，產物純度相對較低。

發明內容

本發明的目的就是為了解決上述問題，提供了一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法。

為了實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

（1）、向反應容器中加入4-(4-甲氧基芐基氧基)苯乙酸-4-甲氧基芐基酯和有機溶劑，攪拌至完全溶解；

（2）、向步驟（1）的反應料液中加入叔丁醇鉀，反應時間為2h；

（3）、步驟（2）反應完成后，向反應料液中通入二氧化碳，再加入飽和氯化鈉溶液，攪拌反應料液；

（4）、步驟（3）反應完成后，用濃鹽酸將反應料液的酸堿度調節至PH=1.0~1.5,靜置分層，萃取得有機溶劑相，下層水相中再次加入有機溶劑，萃取得有機溶劑相，合并有機溶劑相；

（5）、將步驟（4）中的有機溶劑相負壓蒸餾，完成后加入甲醇并攪拌，溫度控制為10~15℃，結晶后過濾，將得到的結晶物用甲醇洗滌，烘干后得到終產物拉氧頭孢酸7位側鏈，即4-(4-甲氧基芐基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基芐基單酯。

進一步的，所述步驟（1）的反應溫度為-35~-45℃。

進一步的，所述步驟（2）的反應溫度為-35~-45℃。

進一步的，所述有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和四氫呋喃中的一種。

進一步的，所述4-(4-甲氧基芐基氧基)苯乙酸-4-甲氧基芐基酯、叔丁醇鉀和二氧化碳的摩爾比為1∶（1.2~10）∶（2~15），優選為1∶2∶5。

本發明所述方法的制備路線如下：

本發明的有益效果是：本發明所公開的拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法制備操作簡單，制備原料廉價易得，制備成本低，反應路線短，摩爾收率高，易于工業化，且制備的成品純度（HPLC）可達99%。

具體實施方式

下面的實施例可以使本領域技術人員更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。

一種拉氧頭孢酸7位側鏈的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

（1）、向反應容器中加入4-(4-甲氧基芐基氧基)苯乙酸-4-甲氧基芐基酯和有機溶劑，攪拌至完全溶解；

（2）、向步驟（1）的反應料液中加入叔丁醇鉀，反應時間為2h；