[發明專利]包含鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1抑制劑的組合物及使用方法

在審

• 申請號: 201910322150.7
• 申請日: 2019-04-22
• 公開（公告）號: CN110092768A
• 公開（公告）日: 2019-08-06
• 發明（設計）人: 姬建新
• 申請（專利權）人: 中國科學院成都生物研究所
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D405/12;C07D405/14;A61K31/351;A61K31/4025;A61K31/454;A61K31/453;A61K31/4035;A61P3/10;A61P9/00;A61P1/00;A61P13/12;A61P35/0
• 代理公司: 成都坤倫厚樸專利代理事務所(普通合伙) 51247
• 代理人: 劉坤

本發明涉及一種鈉?葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑包含它們組合物的藥物合成方法以及它們在治療代謝類疾病尤其是2型糖尿病的用途。

技術領域

本發明涉及一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑，包含它們組合物的藥物合成方法以及它們在治療代謝類疾病尤其是2型糖尿病的用途。

背景技術

2012年，據世界衛生組織報道，糖尿病在18周歲以上成年人中的發病率大于為9％。隨著人口增加、老齡化和人壽命的延長，糖尿病發病率還會上升。在肥胖人群中，糖尿病發病率更高。根據預測，到2030年，糖尿病將成為第七大致死疾病。

SGLTs作為藥物的一類新靶點，在過去數十年來，已經開發出新的靶點藥物用于治療糖尿病。SGLT家族由一些亞型組成，在細胞膜上起轉運糖類的作用，這個過程與鈉離子轉運體結合。SGLT1主要在胃腸通道中表達，主要負責葡萄糖和半乳糖在小腸中的吸收。SGLT1也存在于腎近直小管，此處有助于血糖的重吸收。通過抑制SGLT1來阻礙血糖的吸收利用回血，從而達到降低血糖水平的目標。

由于SGLT1抑制作用對于血糖控制也可能提供一種替代療法，通過SGLT1抑制作用來提高血糖控制能力具有很大吸引力，因為這種作用可以不依賴腎臟功能。目前的SGLT2選擇性抑制劑對于中重度腎損傷患者缺乏療效，中重度腎損傷患者在所有糖尿病患者中約占30-40％。盡管Sotagliflozin在最大臨床劑量下對SGLT1有效，可以部分抑制腸道SGLT1，但僅在腸道中發揮作用的SGLT1抑制劑的更大治療功效是使用滴定劑量達到更大水平的血糖控制能力。通過這種機理，一種能夠在胃腸道副反應以前的SGLT1抑制劑，能夠達到血糖控制的最大潛在功效。通過這種作用，也可以避免SGLT2抑制劑的糖尿相關副作用，尤其是生殖器感染。

發明內容

本發明涉及一種新的強效鈉葡萄糖協同轉運蛋白l(SGLTl)抑制劑的發現。具體的抑制劑是SGLT1的選擇性抑制劑。具體的抑制劑在體外測試的細胞具備高的SGLT-1活性。在體內活性測試中表現出延遲腸中通過SGLT-1糖吸收的特性。抑制劑展示出低的全身性暴露的特性。

本發明部分涉及包含下式的化合物及其可藥用鹽和它們的使用方法：

其中：

R₁可以是獨立地任意取代的R_1A、-N(R_1A)(R_1B)、-OR_1A、-SR_1A、-S(O)R_1A或-S(O)₂R_1A；

R₁可以是不取代、單取代或多取代；

R_1A是任選取代的C_1-20直鏈或支鏈烷基、芳基、雜環基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、鹵素、羥基、亞氨酰基、亞氨基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基。

R_1A包括以下結構：

R_1B是氫、氘氫或等同于R_1A；

R₂獨立地任意取代的C_1-10直鏈或支鏈烷基、C_1-10直鏈或支鏈烷氧基、氘代烷基、芳基、雜環基、氨基、氨酰基、偶氮、羰基、羧基、氰基、甲酰基、胍基、鹵素、羥基、亞氨酰基、亞氨基、異硫氰酸酯、腈、硝基、亞硝基、硝酰基、氧基、硫烷基、磺酰基、硫醛、硫氰酸酯、硫酮、硫脲、脲烯基、炔基、酯、酮、醇等，并包括任意氘代的取代基；