[發明專利]一種多藥物分階段連續控釋給藥系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201910320861.0
• 申請日: 2019-04-21
• 公開（公告）號: CN109908359B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 汪焰恩;尹光德;魏慶華;郭瑩;張坤;王艷梅
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/36;A61K9/16;B33Y10/00;B33Y80/00;C08G63/08;C08G65/331
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 陳星

本發明提出一種多藥物分階段連續控釋給藥系統及其制備方法，該系統呈球形，以海藻酸鈉水凝膠摻雜聚乙丙交酯?聚乙二醇單甲醚嵌段共聚物載藥微球為基體材料，采用多噴頭3D打印機將混有不同載藥微球的海藻酸鈉溶液按規定的藥物釋放順序沿徑向從外到內依次打印，擠出材料在氯化鈣溶液的作用下迅速交聯定型。通過控制載藥基體PLGA?mPEG中丙交酯與乙交酯的摩爾投料比和摻雜有不同載藥微球的海藻酸鈉水凝膠的成型位置來達到多種藥物的分階段連續控釋。

技術領域

本發明屬于藥物控制釋放技術領域，具體涉及一種多藥物分階段連續控釋給藥系統及其制備方法。

背景技術

將藥劑或細胞因子裝載于藥物運載系統中并控制其釋放，已成為多種疾病的有效治療手段，尤其在組織再生工程中頗具前景。許多疾病的治療需要多種藥物長期聯合應用，如在骨組織工程技術中，尤其是頜骨重建過程中，需要在骨形成的不同階段給予不同的生長因子，發揮細胞因子間的協同作用，促進成骨細胞的增殖、分化及表達，進而促進骨的重建。因此，單一載藥緩釋系統已無法滿足當前醫療需求。在這種情況下，多藥物分階段連續控釋系統的研制就成為研究的熱點問題。多藥物分階段連續控釋給藥系統即是將兩種或多種藥劑包載到一個載藥系統中，按照給藥部位的獨特治療需要，控制各種藥劑的釋放時間點和持續時間。

聚乙丙交酯(PLGA)是目前最主要的載藥微球基體材料，其無毒且具有良好的生物相容性及可降解性、良好的成囊和成膜特性，已廣泛應用于醫藥行業、醫用工程材料及現代化工業領域。但PLGA的疏水性一定程度上限制了可以被包覆的藥物的種類以及藥物的釋放。

聚乙二醇單甲醚(mPEG)是由乙二醇單體聚合而成，為線性高分子材料，具有優越的物理化學及生物學特性，包括親水性、溶解性及無毒性等，而且不會產生抗原和免疫原，所以常用mPEG與PLA/PLGA共聚來實現其改性，mPEG不可降解，可直接被排出體外，在某種程度上避免了局部酸性物質的堆積。

海藻酸鈉(SA)是從褐藻中提取的一種高分子多糖，是由β-D-甘露糖醛酸和a-L-古羅糖醛酸通過1-4糖苷鍵連接而成的一種線性聚合物，由于其良好的生物相容性、天然可降解性和內在細胞相互作用等性能，目前已被廣泛的應用于藥物傳遞、創傷敷料和組織工程等領域。

國內有關藥物控釋的專利大多都局限于一種藥物，雖然也有一些面向多種藥物釋放的，但都是針對某種疾病特殊的用藥方案設計的專用載藥系統(支架)，適用面比較窄，無法獲得普遍推廣。如公開號為CN104874027A的專利公開了一種多藥物可控負載梯度再生骨支架的制備方法，由于共混載藥和同軸載藥的藥物釋放機制不同導致藥物的分時釋放，通過生物3D打印復合成型試驗平臺的靜電紡絲工位多噴頭裝置的自由切換，實現共混電紡和同軸電紡在支架上的復合，根據前置處理的路徑規劃實現不同載藥電紡纖維在支架上預定位置的復合，實現多種藥物在支架上的可控負載。該方法僅可以實現兩種藥物的分時釋放且該方法利用的加工設備昂貴、操作復雜，靜電紡絲技術帶有一定的危險性。制備出的載藥支架也僅適用于骨缺損的修復。

發明內容

為解決現有技術存在的問題，本發明提出一種多藥物分階段連續控釋給藥系統及其制備方法，該系統呈球形，以海藻酸鈉(SA)水凝膠摻雜聚乙丙交酯-聚乙二醇單甲醚(PLGA-mPEG)嵌段共聚物載藥微球為基體材料，采用多噴頭3D打印機將混有不同載藥微球的SA溶液按規定的藥物釋放順序沿徑向從外到內依次打印，擠出材料在氯化鈣溶液的作用下迅速交聯定型。通過控制載藥基體PLGA-mPEG中丙交酯(LA)與乙交酯(GA)的摩爾投料比和摻雜有不同載藥微球的SA水凝膠的成型位置來達到多種藥物的分階段連續控釋。