[發明專利]一種多藥物分階段連續控釋給藥系統及其制備方法

有效

• 申請號: 201910320861.0
• 申請日: 2019-04-21
• 公開（公告）號: CN109908359B
• 公開（公告）日: 2022-04-29
• 發明（設計）人: 汪焰恩;尹光德;魏慶華;郭瑩;張坤;王艷梅
• 申請（專利權）人: 西北工業大學
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/36;A61K9/16;B33Y10/00;B33Y80/00;C08G63/08;C08G65/331
• 代理公司: 西北工業大學專利中心 61204
• 代理人: 陳星

1.一種多藥物分階段連續控釋給藥系統，其特征在于：該系統呈球形，其基體材料為摻雜有不同載藥微球的海藻酸鈉水凝膠，載藥微球按釋放順序沿系統徑向分布，最先釋放藥物的微球分布在系統表層，最后釋放藥物的微球分布在系統中心，中間各層載藥微球按藥物釋放順序沿徑向從外到內分層分布；所述系統通過以下過程制備：以聚乙丙交酯-聚乙二醇單甲醚嵌段共聚物為載藥基體，通過溶劑揮發法分別包裹不同藥物，形成不同載藥微球，并分別混入到海藻酸鈉溶液中；利用多噴頭3D打印機將混有不同載藥微球的海藻酸鈉溶液按規定的藥物釋放順序沿徑向從外到內依次打印在每一層上，層層堆疊，最終形成球形給藥系統；3D打印機的噴頭伸入氯化鈣溶液中打印，整個打印過程都在氯化鈣溶液中進行，海藻酸鈉在氯化鈣的作用下交聯定型。

2.一種權利要求1所述多藥物分階段連續控釋給藥系統的制備方法，其特征在于：

包括以下步驟：

步驟1：采用三維構型軟件創建球形三維模型并進行切片處理，將徑向藥物分布數據導入切片層中；

步驟2：采用以下步驟合成PLGA-mPEG嵌段共聚物：

步驟2.1：稱取適量mPEG放入容器中，均勻加熱至120～130℃，攪拌下進行真空抽濾，除去mPEG中殘余的水分；

步驟2.2：降溫至80℃，向容器中加入一定配比的丙交酯和乙交酯混合物，在干燥氮氣的保護下加熱至完全熔融后，加入適量辛酸亞錫粉末，繼續均勻加熱升溫至120～130℃，繼續反應得到粗產物；

步驟2.3：將步驟2.2得到的粗產物完全溶解于二氯甲烷，然后用過量冰乙醚沉淀，倒掉上層溶劑，得到最終產物PLGA-mPEG嵌段共聚物，冷凍干燥后在-20～-25℃環境下保存備用；

步驟3：采用以下步驟制備PLGA-mPEG嵌段共聚物載藥微球：

步驟3.1：將步驟2中得到的PLGA-mPEG嵌段共聚物與一定量的藥物a溶于二氯甲烷中，再將該溶液在高速勻漿分散器3000～7000rpm的乳化條件下緩慢加入到濃度1～2wt％的聚乙烯醇溶液中，得到初乳；

步驟3.2：將步驟3.1所制備的初乳加入到濃度為0.1～0.2wt％PVA溶液中，并在室溫下攪拌以除去二氯甲烷溶劑，而后離心干燥，得到包裹藥物a的載藥微球A；

步驟3.3：選擇不同藥物，重復步驟3.1和步驟3.2，得到包裹不同藥物的載藥微球；

步驟4：配置濃度為1.5％～1.9％的海藻酸鈉溶液，在其中加入步驟3制備的包裹某種藥物的載藥微球，攪拌均勻后置于4℃±0.5℃環境下保存備用；重復該過程，得到混有不同載藥微球的海藻酸鈉溶液；

步驟5：將濃度w/v為0.1％的聚乙烯亞胺溶液涂覆在無菌培養皿內壁，在37℃±0.5℃無菌保溫箱中溫育過夜；

步驟6：將步驟4制備好的混有不同載藥微球的海藻酸鈉溶液分別裝入3D打印機多個打印噴頭的墨盒中，用雙蒸水洗滌步驟5中涂覆有聚乙烯亞胺溶液的培養皿內壁，然后在培養皿中盛入3～6wt％氯化鈣溶液，并將培養皿置于打印平臺上，調控平臺溫度在8～12℃；

步驟7：將3D打印機的打印噴頭伸入氯化鈣溶液中，按步驟1的球形三維模型切片數據和各層藥物分布數據控制多個擠壓打印噴頭協同配合，將混有不同載藥微球的海藻酸鈉打印材料沉積于培養皿底部，層層堆疊，并全部浸潤于氯化鈣溶液中，最終完成整個給藥系統的打印。

3.根據權利要求2所述一種多藥物分階段連續控釋給藥系統的制備方法，其特征在于：步驟2中，改變丙交酯和乙交酯的配比，然后重復步驟2.1～步驟2.3，得到不同丙交酯和乙交酯配比下的PLGA-mPEG嵌段共聚物；步驟3中，根據降解速率要求，選擇相應丙交酯和乙交酯配比下的PLGA-mPEG嵌段共聚物來制備載藥微球。

4.根據權利要求3所述一種多藥物分階段連續控釋給藥系統的制備方法，其特征在于：丙交酯和乙交酯配比最小的PLGA-mPEG嵌段共聚物與最先開始釋放的藥物形成載藥微球，丙交酯和乙交酯配比最大的PLGA-mPEG嵌段共聚物與最后釋放的藥物形成載藥微球；按照藥物釋放的先后順序，選擇丙交酯和乙交酯配比依次增大的PLGA-mPEG嵌段共聚物形成載藥微球。