[發明專利]用于通過增加HDL膽固醇水平治療和/或預防疾病的基于甲基環糊精的組合物

在審

• 申請號: 201910316561.5
• 申請日: 2014-12-12
• 公開（公告）號: CN110123831A
• 公開（公告）日: 2019-08-16
• 發明（設計）人: 馬爾茨·薩洛米;丹尼爾·威爾斯;沙維爾·帕瑞斯邵克斯;弗朗索瓦·馬奇;法布里齊奧·蒙泰庫科
• 申請（專利權）人: 羅蓋特兄弟公司
• 主分類號: A61K31/724
• 分類號: A61K31/724;A61P25/28
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 劉慧;楊青

本發明涉及用于通過增加HDL膽固醇水平治療和/或預防疾病的基于甲基環糊精的組合物。本發明公開了一種包括具有0.05和1.5之間的摩爾取代度的至少一種甲基環糊精的藥用組合物在制備用于治療和/或預防中樞神經系統疾病的藥物中的應用。本發明的藥用組合物還可以用于刺激循環的脂肪酸和甘油三酸脂水平的降低，并且用于減少或預防動脈粥樣斑塊。

本申請為國際申請PCT/FR2014/053309于2016年5月30日進入中國國家階段、申請號為201480065300.6、發明名稱為“用于通過增加HDL膽固醇水平治療和/或預防疾病的基于甲基環糊精的組合物”的分案申請。

技術領域

本發明涉及使可能增加個體內HDL膽固醇水平的藥用組合物。更確切地說，本發明涉及藥用組合物在可以通過HDL膽固醇水平的增加而治療和/或預防的疾病的治療和/或預防中的、或在動脈粥樣硬化或與動脈粥樣化相關的并發癥、或中樞神經系統疾病的治療和/或預防中的用途。

背景技術

膽固醇是在多個生化過程中起到重要作用的固醇家族的脂質。

它是通過插入磷脂之間，有助于動物細胞膜的穩定性并且有助于維持其結構的動物細胞膜的主要組分。確實，因為膽固醇防止脂肪酸結晶并且還降低對于水溶性分子的膜通透性，所以它通過防止其膠凝作用，稠化了細胞膜。通過插入細胞膜，膽固醇還允許作為對于功能蛋白的錨定必要的區域的脂筏的形成。

此外，膽固醇還發現于神經元中，在那里它使得能夠通過胞吐和因此而來的神經信息傳播，實現神經遞質合成。它直接涉及β-淀粉樣肽的形成，并且因此涉及阿爾茨海默病的發病機制。也已經證明了動脈粥樣硬化和阿爾茨海默病之間的關聯(邁克爾西蒙斯(Mikael Simons)等人，“膽固醇耗盡抑制海馬神經元中β-淀粉狀蛋白的產生(Cholesteroldepletion inhibits the generation of b-amyloid in hippocampal neurons)”，美國科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)；95卷，第6460-6464頁，1998年5月，神經生物學(Neurobiology))。

膽固醇代謝還是很多分子的前體，這些分子例如是類固醇激素(皮質醇、可的松和醛固酮)、類固醇性激素(黃體酮、雌激素和睪酮)、維生素D3、血紅素A、異戊烯基化的和法呢基化的蛋白、泛醌或輔酶Q10、長醇(dolichol)、核因子NFκB、τ蛋白以及膽汁鹽。

在血液中，由具有非常不同作用的運輸系統，即LDL脂蛋白(低密度脂蛋白)和HDL脂蛋白(高密度脂蛋白)運載膽固醇。

關于心血管疾病，HDL膽固醇被認為是保護性的，并且經常被稱為“好膽固醇”。

運輸膽固醇的LDL穿透動脈壁并且然后被位于這一動脈壁中的單核細胞和巨噬細胞攝取，并且還被平滑肌細胞攝取。這導致巨噬細胞和平滑肌細胞中的過量脂質負荷，所述細胞然后轉化為泡沫細胞，這些泡沫細胞造成動脈粥樣硬化的過程并且對應于動脈粥樣斑塊形成的第一階段。因此它是“壞膽固醇”的問題。

由世界衛生組織將動脈粥樣化定義為：“在大的和中等口徑的動脈的內膜中，由與內側變化關聯的脂質、復合糖、血液和鈣沉積的局灶性累積組成的變化的可變組合”。動脈粥樣化造成大部分心血管疾病并且是工業化國家中的發病率和死亡率的主要原因。動脈粥樣化開始是“脂紋”的形成，即對血流沒有影響的、位于動脈的內皮和中膜之間的脂肪的簡單線性沉積。隨時間的推移，這種脂紋變得更大，并且變得裝載有脂質、纖維蛋白原、血小板和其他血細胞、以及鈣，從而構成“動脈粥樣斑塊”。所述斑塊或多或少變大，并且可減小動脈的口徑，足以減小其流速。