[發(fā)明專(zhuān)利]一種咪唑醛的生產(chǎn)工藝

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910315552.4
• 申請(qǐng)日: 2019-04-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109942495A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-06-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛國(guó)華;吳衛(wèi)紅;涂軍華;李蔣健;張成龍;孫小冬
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 江西三元藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D233/68
• 分類(lèi)號(hào): C07D233/68
• 代理公司: 南昌賢達(dá)專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 36136
• 代理人: 金一嫻

本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N咪唑醛的生產(chǎn)工藝，以戊腈、甲醇為原料，先制備得到亞胺酯，然后加入甘氨酸、甲醇，制備得到亞胺酸，再進(jìn)一步與三氯氧磷和DMF反應(yīng)，得到咪唑醛。通過(guò)控制反應(yīng)條件及原料的投料比，減少副產(chǎn)物的生成，提高了產(chǎn)率。采用脫焦脫色反應(yīng)、活性炭脫色反應(yīng)，同時(shí)利用不同pH條件下咪唑醛的溶解度變化，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行提純，最后采用重結(jié)晶的方法得到純度高達(dá)99.2％以上的咪唑醛。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種咪唑醛的生產(chǎn)工藝。

背景技術(shù)

咪唑醛，2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛是一種雜環(huán)類(lèi)化合物，是合成沙坦類(lèi)降壓藥的重要中間體。

一般咪唑醛的生產(chǎn)工藝可以根據(jù)反應(yīng)過(guò)程中某些原料的不同進(jìn)行分類(lèi)，可分為二羥丙酮法、氨基乙酸甲酯法和氨基乙酸法等等。二羥丙酮法是指，采用戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應(yīng)生成亞戊脒鹽酸鹽后，在加熱加壓條件下，在液氨中，與二羥丙酮直接縮合，再進(jìn)一步反應(yīng)得到咪唑醛。該過(guò)程條件比較苛刻，操作安全性不高，后續(xù)反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生大量的氯化氨固體，攪拌比較困難，收率較低，只有40％左右。氨基乙酸甲酯法是指，以戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應(yīng)生成鹽酸亞戊脒后，再在常壓下，經(jīng)過(guò)中和后，與氨基乙酸甲酯反應(yīng)，得到咪唑啉類(lèi)物質(zhì)；之后再在三氯氧磷和二甲基甲酰胺形成t均Vilsmeier試劑作用下發(fā)生氯化甲?；磻?yīng)，再經(jīng)水解最終得到咪唑醛，收率約55％左右。反應(yīng)中生成的咪唑啉不穩(wěn)定，操作難度大，純化麻煩。

氨基乙酸法是指，用戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應(yīng)生成鹽酸亞脒后中和得到亞脒，然后在氨基乙酸作用下胺化，生成N-羧甲基戊脒，跟咪唑啉相比具有良好的穩(wěn)定性，易于純化分離，再經(jīng)?；?、氯代等反應(yīng)得到咪唑醛，收率約55％。

中國(guó)專(zhuān)利CN103086979B公開(kāi)了一種制備咪唑醛的方法，是以2-丁基-4-氯咪唑、多聚甲醛為原料，以二甲基亞砜為溶劑，在密閉體系下合成2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑，然后以雙氧水為氧化劑，鎢酸鈉為催化劑,在酸性配體存在下催化氧化合成咪唑醛。該法雖然只需兩步反應(yīng)，但是原料試劑需要委托預(yù)定采購(gòu)，周期長(zhǎng)、成本高，不利于推廣及工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種咪唑醛的生產(chǎn)工藝，合成路線成熟，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率在68.2％-70.0％，通過(guò)脫焦脫色和堿煮的方法使產(chǎn)品純度達(dá)到99.2％以上，便于工業(yè)化大生產(chǎn)。

具體來(lái)說(shuō)，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本申請(qǐng)?zhí)峁┝巳缦录夹g(shù)方案：

一種咪唑醛的生產(chǎn)工藝，包括以下步驟：

S1.將戊腈、甲醇按比例投入至酯化釜內(nèi)，降溫至0-5℃，通入氯化氫氣體，通氣結(jié)束后，在10-12℃保溫反應(yīng)，然后加入液堿反應(yīng)得到亞胺酯，加入甲苯萃取得到亞胺酯甲苯溶液；

S2.將步驟S1制備的亞胺酯甲苯溶液投入至亞胺酸釜內(nèi)，加入甘氨酸和甲醇，控制溫度在20-25℃反應(yīng)2-3h，濃縮、干燥，得到亞胺酸；

S3.將步驟S2制備的亞胺酸投入至醛化釜內(nèi)，加入三氯氧磷和甲苯，控制溫度在80-85℃條件下滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后控制溫度在98-100℃下進(jìn)行氯醛化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入液堿進(jìn)行水解反應(yīng)，當(dāng)pH在2.0-2.5時(shí)，分離出有機(jī)相，濃縮，得到咪唑醛粗品Ⅰ；

S4.將步驟S3制備的咪唑醛粗品Ⅰ投至脫色釜內(nèi)，加入亞硫酸氫鈉、水和活性炭，控制溫度在60-70℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液備用；

S5.往濾液中加入液堿，調(diào)節(jié)pH至8.5-9.0，固體析出，離心，往分離的固體中加液堿，調(diào)pH至12.0-12.5，加入甲苯，分出水相，往水相中加入活性炭，升溫至90-100℃反應(yīng)，降溫后過(guò)濾，往濾液中加入鹽酸，調(diào)pH至8.5-9.0，固體析出，離心、烘干得到咪唑醛粗品Ⅱ；

S6.用乙酸乙酯對(duì)咪唑醛粗品Ⅱ進(jìn)行精制，離心、干燥得到咪唑醛成品。