[發明專利]一種咪唑醛的生產工藝

在審

• 申請號: 201910315552.4
• 申請日: 2019-04-19
• 公開（公告）號: CN109942495A
• 公開（公告）日: 2019-06-28
• 發明（設計）人: 葛國華;吳衛紅;涂軍華;李蔣健;張成龍;孫小冬
• 申請（專利權）人: 江西三元藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/68
• 分類號: C07D233/68
• 代理公司: 南昌賢達專利代理事務所(普通合伙) 36136
• 代理人: 金一嫻

本申請提供了一種咪唑醛的生產工藝，以戊腈、甲醇為原料，先制備得到亞胺酯，然后加入甘氨酸、甲醇，制備得到亞胺酸，再進一步與三氯氧磷和DMF反應，得到咪唑醛。通過控制反應條件及原料的投料比，減少副產物的生成，提高了產率。采用脫焦脫色反應、活性炭脫色反應，同時利用不同pH條件下咪唑醛的溶解度變化，對產品進行提純，最后采用重結晶的方法得到純度高達99.2％以上的咪唑醛。

技術領域

本發明屬于化工中間體合成技術領域，尤其涉及一種咪唑醛的生產工藝。

背景技術

咪唑醛，2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-甲醛是一種雜環類化合物，是合成沙坦類降壓藥的重要中間體。

一般咪唑醛的生產工藝可以根據反應過程中某些原料的不同進行分類，可分為二羥丙酮法、氨基乙酸甲酯法和氨基乙酸法等等。二羥丙酮法是指，采用戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應生成亞戊脒鹽酸鹽后，在加熱加壓條件下，在液氨中，與二羥丙酮直接縮合，再進一步反應得到咪唑醛。該過程條件比較苛刻，操作安全性不高，后續反應會產生大量的氯化氨固體，攪拌比較困難，收率較低，只有40％左右。氨基乙酸甲酯法是指，以戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應生成鹽酸亞戊脒后，再在常壓下，經過中和后，與氨基乙酸甲酯反應，得到咪唑啉類物質；之后再在三氯氧磷和二甲基甲酰胺形成t均Vilsmeier試劑作用下發生氯化甲酰化反應，再經水解最終得到咪唑醛，收率約55％左右。反應中生成的咪唑啉不穩定，操作難度大，純化麻煩。

氨基乙酸法是指，用戊腈為原料，與甲醇、氯化氫氣體反應生成鹽酸亞脒后中和得到亞脒，然后在氨基乙酸作用下胺化，生成N-羧甲基戊脒，跟咪唑啉相比具有良好的穩定性，易于純化分離，再經酰化、氯代等反應得到咪唑醛，收率約55％。

中國專利CN103086979B公開了一種制備咪唑醛的方法，是以2-丁基-4-氯咪唑、多聚甲醛為原料，以二甲基亞砜為溶劑，在密閉體系下合成2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑，然后以雙氧水為氧化劑，鎢酸鈉為催化劑,在酸性配體存在下催化氧化合成咪唑醛。該法雖然只需兩步反應，但是原料試劑需要委托預定采購，周期長、成本高，不利于推廣及工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種咪唑醛的生產工藝，合成路線成熟，操作簡單，產率在68.2％-70.0％，通過脫焦脫色和堿煮的方法使產品純度達到99.2％以上，便于工業化大生產。

具體來說，針對現有技術的不足，本申請提供了如下技術方案：

一種咪唑醛的生產工藝，包括以下步驟：

S1.將戊腈、甲醇按比例投入至酯化釜內，降溫至0-5℃，通入氯化氫氣體，通氣結束后，在10-12℃保溫反應，然后加入液堿反應得到亞胺酯，加入甲苯萃取得到亞胺酯甲苯溶液；

S2.將步驟S1制備的亞胺酯甲苯溶液投入至亞胺酸釜內，加入甘氨酸和甲醇，控制溫度在20-25℃反應2-3h，濃縮、干燥，得到亞胺酸；

S3.將步驟S2制備的亞胺酸投入至醛化釜內，加入三氯氧磷和甲苯，控制溫度在80-85℃條件下滴加N,N-二甲基甲酰胺，滴加完后控制溫度在98-100℃下進行氯醛化反應，反應結束后加入液堿進行水解反應，當pH在2.0-2.5時，分離出有機相，濃縮，得到咪唑醛粗品Ⅰ；

S4.將步驟S3制備的咪唑醛粗品Ⅰ投至脫色釜內，加入亞硫酸氫鈉、水和活性炭，控制溫度在60-70℃反應，反應結束后，過濾，濾液備用；

S5.往濾液中加入液堿，調節pH至8.5-9.0，固體析出，離心，往分離的固體中加液堿，調pH至12.0-12.5，加入甲苯，分出水相，往水相中加入活性炭，升溫至90-100℃反應，降溫后過濾，往濾液中加入鹽酸，調pH至8.5-9.0，固體析出，離心、烘干得到咪唑醛粗品Ⅱ；

S6.用乙酸乙酯對咪唑醛粗品Ⅱ進行精制，離心、干燥得到咪唑醛成品。