[發(fā)明專利]四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物及其用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910311629.0
• 申請(qǐng)日: 2019-04-18
• 公開（公告）號(hào): CN111825608A
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖志艷;葉菲;楊亞軍;楊穎;田金英;李雪晨;張曉琳;王永成;邵蒙杰;張蕾;閆禎昕;姜楠
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D215/08
• 分類號(hào): C07D215/08;C07D217/06;A61K31/47;A61K31/472;A61P19/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明提供四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物及其用途，具體提供了式I化合物所示的四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物，及其生理上可接受的鹽，溶劑化物以及結(jié)晶形式，含有所述化合物的藥物制劑，以及所述化合物在治療與人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1相關(guān)疾病如高尿酸血癥、痛風(fēng)等臨床中的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通式I的新的四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物，以及它們生理上可接受的鹽。這些化合物在與高尿酸血癥以及痛風(fēng)的治療過程中的用途，以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)

人體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過多和尿酸排泄過少都有可能造成血尿酸水平增高，產(chǎn)生高尿酸血癥。高尿酸血癥極易引發(fā)痛風(fēng)，與高血壓、2型糖尿病、肥胖癥、慢性腎病、心血管疾病等密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，高尿酸血癥及其引發(fā)的痛風(fēng)已成為世界上第二大代謝性疾病。近年來(lái)，隨著人們生活方式的改變和人口老齡化加速，痛風(fēng)/高尿酸血癥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)將持續(xù)上升，已經(jīng)成為一個(gè)不容忽視的全民健康問題。

目前，臨床上治療高尿酸血癥主要有兩種途徑：促進(jìn)尿酸排泄和抑制尿酸生成。人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Human urate transporter 1，hURAT1)與黃嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)分別是尿酸排泄和尿酸生成的重要靶點(diǎn)。由于90％的高尿酸血癥的發(fā)生與尿酸排泄障礙有關(guān)，因此促進(jìn)尿酸排泄的藥物在治療中發(fā)揮著重要的作用。作為尿酸排泄過程中的關(guān)鍵酶，人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1是一種尿酸-陰離子交換體，主要調(diào)控尿酸的重吸收。目前已上市的人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑有丙磺舒、苯溴馬隆和雷西納德。這些藥物存在著活性偏低、毒副作用較大、需要聯(lián)合用藥等問題。

本發(fā)明旨在提供新的四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物，其具有高的人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制活性，可用于治療高尿酸血癥以及痛風(fēng)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示的新型四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I所示的四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物的方法。

本發(fā)明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1中的用途，以及在制備治療與人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1有關(guān)的疾病的藥物中的用途。

為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明技術(shù)方案第一方面提供了式I所示的新型四氫喹啉類與四氫異喹啉類化合物，

其中，R₁選自氫、鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；

X、Y為CH₂，或?yàn)槭?II)中表示的結(jié)構(gòu)，且X、Y互不相同，

其中n為0或1，R₂選自氫、氟、氯、溴、碘，R₂可以是單取代，也可以是多取代。

本發(fā)明的又一目的在于提供通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：

其中，R₁選自氫、鹵素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；R₂選自氫、氟、氯、溴、碘，R₂可以是單取代，也可以是多取代。

本發(fā)明的又一目的在于提供通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的鹽：