[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請號: 201910309674.2
• 申請日: 2019-04-17
• 公開（公告）號: CN109942446B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 吳泰志;楊小龍;周陳林;陸建吾;史銀菲;梁小敏;袁順
• 申請（專利權）人: 黃岡魯班藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/08;C07C209/74;C07C211/27
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬思敏

本發明公開了一種普瑞巴林的制備方法。具體地，本發明公開了以R?1?(二芐基氨基)?4?甲基?2?氯代戊烷(化合物IV)為原料制備普瑞巴林(化合物I)。本發明具有起始原料易得，反應步驟少等優點。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域。具體地，本發明涉及普瑞巴林的合成方法。

背景技術

普瑞巴林(I)是一種新型的γ-氨基丁酸受體激動劑，能阻斷電壓依賴性鈣通道，減少神經遞質的釋放，2004年獲美國FDA批準上市，2010年在中國注冊上市，目前臨床上主要用于治療外周神經痛和輔助性治療局部性癲癇發作。

目前已有多種文獻報道該化合物的合成，例如：Org Process Res Dev 1997,1,26，Med Res Dev,1999,19,149，W09638405，W09640617等文獻和專利。總結普瑞巴林制備方法，歸納起來方法主要分四大類：化學拆分法、不對稱合成法、酶法和手性源法。本專利涉及手性源法。

手性源法是以天然手性化合物為原料，利用天然手性化合物中的手性碳原子，經構型保持或構型轉化等化學方法合成新的手性物質，且該方法不需要拆分或手性配體，因此成本較低。

2014年專利(IN201403517)報道了如下路線(Scheme 1)，該路線以S-環氧氯丙烷為原料，與格氏試劑反應，選擇性打開三元環；再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽發生蓋布瑞爾反應；再然后羥基與甲磺酰氯反應成磺酸酯；與丙二酸二乙酯發生加成反應；水解脫羧，脫保護基得到目標產物普瑞巴林。

該路線使用了便宜的手性物料S-環氧氯丙烷為起始原料制備普瑞巴林。實驗發現該方法存在以下缺陷：鄰苯二甲酰亞胺側鏈不穩定，在與丙二酸二乙酯反應時容易生成大量的雜質C，且反應活性較差；最后，脫鄰苯二甲酰亞胺保護基反應時，使用的水合肼具有基因毒性。

因此，本發明尋求一條更為簡便、經濟、安全的合成普瑞巴林的新方法。

發明內容

本發明的目的提供一種簡便、經濟、安全的合成普瑞巴林的新方法。該方法具有反應步驟較少，反應條件溫和，能大幅提高收率，降低生產成本，節省時間。

本發明第一方面，提供一種式I所示的化合物的制備方法，包括步驟：

(i)在惰性溶劑中，用化合物IV與活性亞甲基化合物在堿性試劑作用下進行反應，然后任選地進行水解，得到化合物(V)；

(ii)在酸性溶劑中，在酸作用下下，用S-2-[1-(二芐基氨基)-2-(4-甲基戊基)]丙二酸(化合物V)進行脫羧反應，制備得到S-3-[(二芐基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)；

(iii)在惰性溶劑中，對S-3-[(二芐基氨基)甲基]-5-甲基己酸(化合物VI)進行還原，制得S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林，化合物I)。

在另一優選例中，所述的步驟(i)包括：將堿性試劑溶于有機溶劑中，之后加入活性亞甲基化合物，然后往反應體系中加入化合物IV，得到化合物(V)。